المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية ارشادات الجمعية األوروبية لدراسات أمراض الكبد فى الممارسة السريرية: التهاب الكبد المناعى الذاتى* الجمعية األوروبية

النسخ

1 المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية ارشادات الجمعية األوروبية لدراسات أمراض الكبد فى الممارسة السريرية: التهاب الكبد المناعى الذاتى* الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد مقدمة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي (AIH) autoimmune hepatitis هو أول مرض كبدي يبرهنبصورة مقنعة على وجود تدخل عالجي فعال ومعالجة باستخدام الستيرويدات القشرية في التجارب السريرية المنضبطة. ومع ذلك وبعد مرور 50 عام الزال يمثل مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تحديا تشخيصي وعالجي رئيسي. يوجد سببين رئيسيين لهذا التناقض الواضح: أوال ألن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي نادر نسبيا وثانيا ألنه مرض متغاير المنشأ للغاية. كما هو الحال في األمراض النادرة األخرى يعرقل الدراسات السريرية قلة عدد المرضى الذين يمكن إشراكهم في التجارب. من المحتمل واألكثر أهمية أن اهتمام الصناعات الدوائية بتطوير طرق معالجة محددة فعالة لألمراض النادرة محدود نظرا لسوق هذه المنتجات المحصور للغاية. إن التغاير الكبير للمرضى المصابين والمظاهر السريرية للمرض تقيد الدراسات التشخيصية والعالجية أيضا. إن النطاق العمري لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عريض للغاية يمكن أن يصيب المرض الرضع ويمكن أن يظهر ألول مرة في سن الثمانين. يمكن أن يكون مساق مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تحت السريريطفيف جدا أو قد يكون حادا للغاية ونادرا ما يؤدى إلى فشل كبدي خاطف. أحيانا ما يظهر مرض التهاب الكبد المناعي الذاتيتقلبات مرضية كبيرة جدا مع فترات هدوء تلقائية واضحة و/ أو وهيج حاد و/ أو مرض كامن. قد يصاحب مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عدد من الحاالت الكبدية األخرى والسيما أمراض الكبد الركودية الصفراوية cholestatic liver diseases أو التشمع الصفراوي األولي bili- primary primary sclerosing أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي ary cirrhosis (PBC) drug-induced liver ولكن أيضا مع اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء cholangitis (PSC) steatohepatitis (NASH) التهاب وتشحم الكبد الكحولي أو غير الكحولي injury (DILI) أو التهاب الكبد الفيروسي. تمثل كل حالة تحديات تشخيصية وعالجية خاصة. على الرغم من أن تلك التحديات والتعقيدات وتشخيص وعالج مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لها قد تقدمتبشكل ساحق حاليا في المراكز المتخصصة يتم التنبؤ بحاالت المرضىبصورة ممتازة فيما يخص كل من فرص النجاة وجودة الحياة. تم االستالم في 30 يونيو 2015 تم قبوله في 30 يونيو 2015 رئيس المجلس: أنسجار و. لوهس. أعضاء لجنة الخبراء: أوليفير تشازويليرز جورج داليكوس جوست درينث مايكل هينغان هارالد هوفر فرانك المرت ماركو لينزي. المراسلة: مكتب مؤتمر االتحاد األوروبي ألمراض الكبد 7 رو دوبين 1203 CH جنيف سويسرا. الهاتف: فاكس: عنوان البريد اإللكتروني: easloffice@easloffice.eu. االختصارات: ACG الكلية األمريكية لطب الجهاز الهضمي AGA الجمعية األمريكية لطب الجهاز الهضمي ANCA األجسام المضادة الهيولية المضادة للخاليا الع د لة APECED الحثل األديمي الظاهري المتعلق بداء المبيضات- اعتالاللغدد الصماء المناعي الذاتي AS مناعي ذاتي حاد وخيم CNI مثبط إنزيم كالسينيورين CPG Calcineurin المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية DEXA مقياس امتصاص األشعة السينية ثنائي البواعث DILI اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء HAI مؤشر نشاط االلتهاب الكبدي HBV فيروس االلتهاب الكبدي ب HLA مستضدات الكريات البيضاء البشرية HRQoL جودة الحياة المتعلقة بالصحة IBD مرض األمعاء االلتهابي IgG جلوبيولين مناعي ج LBR معدل المواليد األحياء LT عملية زرع الكبد MMF ميكوفينوليتموفيتيل MRCP تصوير البنكرياس بالرنين المغناطيسي cholangiopancreatography NAFLD مرض الكبد الدهني غير الكحولي NASH تندب الكبد غير الكحولي PBC التشمع الصفراوي األولي PROM معايير نتائج المريض المسجلة PSC التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي SCUB وحدة الرعاية الخاص بالمواليد SMA األجسام المضادة لألنسجة الملساء TPMT إنزيم ناقلة ميثيل الثيوبيورين تهدف المبادئ االرشاديةالحالية الخاصة بالممارسة السريرية )CPG( إلى إرشاد أطباء الكبدوأطباء التخصص العامحول تشخيص وعالج مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وذلك لتحسين الرعاية المقدمة للمرضى المصابين. في ضوء البيانات المحدودة التي تم الحصول عليها من التجارب والدراسات المنضبطة الضخمة تقوم العديد من التوصيات على أساس إجماع آراء الخبراء ويعد ذلك إلى حد ما تقييدا لهذه المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية المقدمة من مؤتمر االتحاد األوروبي ألمراض الكبد EASL-CPG ولكنه في نفس الوقت ذو قوة خاصة: يقوم إجماع اآلراء في هذه الدراسة على المناقشات الكثيفة للخبراء من مراكز العالج الكبيرة. مجموعة اإلجماع الرئيسية ذات خبرة مع ما يزيد عن 1000 مصاب بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تمعالجهم شخصيا وتمت مراجعة التوصيات من قبل كل منمجلسإدارةمؤتمراالتحاداألوروبيألمراضالكبد وأيضا من قبل خبراء خارجيين يملكون خبرة شخصية واسعة مماثلة. ولذلك تمثل اإلرشادات مصدر معلومات وتوصيات قائم على أساس أكبر خبرة متوفرة حتى اآلن. في نفس الوقت قمنا بصياغة أسئلة علمية رئيسية نتجت عن مناقشات إجماع الرأي حول قيود معرفتنا. جميع التوصيات الخاصة بهذه المبادئاالرشادي ةللممارسةالسريريةتمت الموافقة عليها بإجماع اآلراء بنسبة )100%(. ترتيب التوصيات قائم على أساس نظام الدرجات GRADE system لألدلة )الجدول 1( )1(. االنتشار الوبائى لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي AIH مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو مرض مزمن غير منصرفيصيب الكبد يؤثر على النساء بشكل أساسي ويتميز بفرط جاما جلوبيولين الدم hypergammaglobulinaemia حتى في غياب تشمع الكبد cirrhosis وأجسام موجودة في الدورة الدموية وارتباط بمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) DR3 أو DR4 والتهابالكبدالحد ي Interface Hepatitis على أنسجة الكبد واستجابة مفضلة للتثبيط المناعي )5-2(. immunosuppression إذا لم يتم عالج المرض فسوف يؤدى غالبا إلى تشمع الكبد وفشل الكبد والموت. يعد مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي نادر نسبيا حيث يتراوح انتشاره من 16 إلى 18 حالة لكل مواطن يعيش في أوروبا )11-6(. حتى اآلن تم تقييم حدوث وانتشار مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي على مستوى الكثافة السكانية في دراستين فقط )6 9(. ومع ذلك وبصورة مثيرة لالهتمام تم تسجيل معدالت انتشار أعلى في المناطق ذات الكثافات السكانية المستقرة إلى حد كبير. على سبيل المثال تم تسجيل معدالت انتشار تبلغ 42.9 حالة لكل و 24.5 حالة لكل مواطنمن مواطني أالسكا )12( ونيوزلندا )9( على الترتيب. وباإلضافة إلى ذلك حسب تقييم دراسة قائمة على أساس كثافة سكانية دنماركية كبيرة على مستوى الدولة لتقييم حدوث وانتشار مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في الدنمارك خالل مدة زمنية بلغت 20 سنة تقريبا تتراوح بين عامي 1994 إلى 2012 وتشمل 1721 مصاببمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )13(. كانت المالحظة األكثر وضوحا في هذه الدراسة هي الزيادة الكبيرة في حدوث مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مع مرور الوقت وهو أمر لم يمكن إرجاع سببه إلى التغير النسبي في معدالت ثبوت الحاالت. في الواقع معدل حدوث مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في الدنمارك قد تضاعف تقريبا في الفترة ما بين 1994 إلى 2012 وبلغ االنتشار فينقطة في عام 2012 تبلغ /35( /24 لإلناث(.)13( Disclaimer: The Arabic version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy, the English original will prevail. EASL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide. 1 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

2 إرشادات الممارسات السريرية I الجدول 1 درجات التوصيات II-1 II-2 II-3 III تجارب منضبطة عشوائية تجارب منضبطة غير عشوائية دراسات تحليلية ذات عنصر تحكم مرجعي أوجماعة سلسلة متعددة األزمنة تجارب كبيرة غير منضبطة آراء الهيئات الموقرة انتشار وصفي يبدو أن انتشار مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والتعبير السريري عنه يختلفان تبعا للعرقية. أظهر مواطنو أالسكا معدلتكرار عاليلمرض يرقاني حاد عند بداية المرض )12( والمرض أكثر شيوعا وأكثر حدة لدى السكان األصليين في أمريكا الشمالية/ شعوب األمم األولى مقارنة مع القوقازيين السائدين وشعوب األمم غير األولى )14(. يكونالمرض لدى المرضى األفريقيين األمريكيين بشكل أكثر شيوعا فى صورة تشمع كبدى وتكرار أعلى لفشل المعالجة ونسبة وفيات أعلى من المرضى األمريكيين البيض )15 16(. المكسيكيون من عرق المستيزو يظهرون تشمع بشكل شائع عند التقييم األولي )17( ويتميز المرضى من أصل إسبانيبتجلي عنيف للمرضعلى كال المستويين الحيوية الكيميائي وعلى مستوى األنسجة مع انتشار عالي جدا للتشمع والخواص الركودية الصفراوية )18 19( بينما تكون النتائج لدى المرضى من أصل آسيوي أو غيره من األصول القوقازية غير األوروبية فقيرة للغاية )18 20(. على الرغم من أن معظم الدراسات المذكورة أعاله ارتجاعية وتم إجرائها في مراكز ثالثية إال أن هذه المالحظات أدت إلى افتراض أن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي له نتائج وأنماط ظاهرية سريرية متعددة في المجموعات العرقية المختلفة داخل نفس الدولة أو ما بين الدول. قد تعكس هذه االختالفات استعدادات جينية و/ أو عوامل وطنية سببية و/ أو آليات دوائية جينية ولكنها أيضا قد تكون في األساس نتيجة أسباب اجتماعية اقتصادية معقدة مثل االختالفات في توصيل الرعاية الصحية أو تأخر التشخيص وأيضا عوامل الخطر المنافسة )21(. 1. يتراوح انتشار مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي من 15 إلى 25 حالة لكل مواطن في أوروبا وتتزايد لدى كال النساء والرجال )II-2( يمكن أن يؤثر مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي على جميع الشعوب وجميع المجموعات العمرية) II-2 ( الطيف السريري السمات السريرية اللتهاب الكبد المناعى الذاتى في أوائل الخمسينيات تم ألول مرة تسجيل نوع جديد من التهاب الكبد المزمن ذوسمات خاصة متعددة مثل تفضيل النساء صغيرات السن ونتيجة متفاقمة وعادة ما تكون مميتة مصاحبة بألم مفصلي واعتالل وظيفي هرموني وبثور وخطوط جلدية ومستويات عالية جدا منالجلوبيولينات المناعيةفي مصل الدم والتي تكون مرتبطة مع زيادة خاليا البالزما في الكبد من قبل الطبيب السويدي جان فالدنستروم )22( والحقا من قبل كونكل وآخرين )23(. في عام 1955 ظهرت ظاهرة خلية الذئبة الحمامية على هؤالء المرضى وبالتالي تم تقديم المصطلح )التهاب الكبد ذئبي الشكل lupoid- )hepatitis من قبل مجموعة إيان ماكاي في عام )24( 1956 ولكن بعد عشر سنوات تم استبدال هذا المصطلح باسم)التهاب الكبد المناعي الذاتيhepatitis )Autoimmune )25( والذي تم قبوله بعدما تم تقديم مجموعة متنوعة من المصطلحات المختلفة في التسعينات من قبل المجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي) IAIHG ( باعتباره المصطلح النهائي )26(. من المعروف جيدا حاليا أن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو متالزمة متميزة سريريا تتميز بتغاير عالىفي المظاهر السريرية والمختبرية واألنسجة )الجدول 2(. ولذلك يجب أخذمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في االعتبار في حالة أي مريض يعانى من مرض كبدي مزمن أو حاد والسيما إذا كان لديه فرط جاما جلوبيولين الدم وإذا كان المريض تظهر عليه سمات أمراض مناعية ذاتية أخرى )الجدول 3( ) (. يمكن أن يؤثر المرض على الذكور أيضا )25-30%( من جميع مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي( وقد يكون موجودا في أي عمر وفي جميع المجموعات العرقية ) (. في معظم الدراسات تم تسجيل نمط عمري ثنائي الدارج عند تجلي المرض مع ذروة واحدة أثناء الطفولة/ وسنوات المراهقة وأخرى في منتصف العمر بين العقد الرابع والسادس من العمر )8 34( أظهرت الدراسات الحديثة أن هنالك عددا متزايدا من المرضى الذين تم تشخيصهم أيضا في أعمار أكبر من ذلك )أكثر من 65 عام( )30-35(. 32 مؤخرا تم إثبات أنه ينبغي تولية االهتمام المالئم لمتثابتات جودة الحياة المتعلقة بالصحة )HRQoL( حيث أن هنالك معدل عالي من االعتالل العقلي غير المشخص مسبقا مع أعراض اكتئاب وقلق لدى المرضى المصابين بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )36(. ان طيف المظاهر السريرية متغير ويتراوح من عالمات غير واضحة أو أعراض مرض الكبد إلى شكل حاد وتقريبا مماثل لنوبةحادة أو حتى خاطفة من التهاب الكبد الفيروسي )الجدول 2( )3 37(. 4 وبالفعل يتجلى المرض لدى حوالي 25% من المرضى ببداية حادة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والذي يكون مماثل من حيث النمط الظاهري لحاالت التهاب الكبد الحادة التي تكون نتيجة أسباب أخرى )33 38(. ومع ذلك قد يتضمن التجلي الحاد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتيكيانين سريريين مختلفين. أحدهما هو التفاقم الحاد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن )شكل متفاقم حاد لحاالت غير مشخصة أو مشخصة عن طريق الخطأ لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي( والنوع اآلخر هو مرض التهاب الكبد المناعي الذاتيالحاد الحقيقي بدون تغيرات مزمنة في األنسجة )شكل حاد من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الجدول 2( ) (. من الجدير بالمالحظة أن في حالة بعض المرضى الذين يعانون من تجلي حاد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي قد تكون مستويات الجلوبيولين المناعي G(IgG) ضمن النطاق الطبيعي واألجسام المضادة للنواة ANA) antinuclear antibodies و/ أواألجسام المضادة للعضالت الملساء SMA) anti-smooth Muscle Antibody عند الفحص األولي قد تكون سلبية وبالتالي قد ال يأخذ الطبيب في اعتباره مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي) 3 41( المزيد من االختبارالحساس وواسع النطاق لمصل دم مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي يمكن أن يكون مفيدا في مثل تلك الحاالت. عالوة على ذلك قد تظهر لدى بعض المرضى نتيجة تحليالألجسام المضادة الذاتية إيجابية بعد بضعة أشهر من مساق المرض. قد يتطور بعض هذه الحاالت الحادة من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بصورة نادرة إلى فشل كبدي حاد ويجب تذكر ذلك جيدا. إن التعرف على مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي باعتباره مسبب التهاب كبدي حاد و/ أو فشل كبدي خاطف مهم جدا ألن تأخر تشخيص المرض وبالتالي تأخر بدء العالج يؤدى إلى تنبؤ أقل بمآل مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بينما إعطاء األدوية الكابتة للمناعة مع الستيرويدات قد يجنبنا الحاجة إلى زرع كبد) LT (.) ( من الشائع )في حوالي ثلث المرضى( أن يتميز التجلي السريري بوجود واحد أو أكثر من األعراض المتعددة غير المتخصصة والمدرجة في الجدول ) (.إن انقطاع الطمث سمة شائعة أيضا بينما الطفح الجلدي البقعي الحطاطي والحمى منخفضة الدرجة غير المفسرة هي سمات نادرة. قد تكون الموجودات الفيزيائيةطبيعية ولكن أحيانا ما ي الحظ تضخم الكبد مؤلم بصورة عرضية وتضخم الطحال عندما يتطورالىالتشمع الصريح قد تظهر عالمات وأعراض مرض الكبد المزمن مثل الح مام ى الراحية er- palmar ythema والورم الوعائي العنكبي spider.في naevi الحاالت المتقدمة تسود الصورة السريرية لفرط ضغط الدم البابي portalhypertension وتشمل االستسقاء والدوالي المريئية اعتالاللمعدةبفرطالضغطالبابي وقلة الكريات بسبب فرط نشاط الطحال وأيضا االعتالل الدماغي الكبدي. 972 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

3 جدول 2 النطاق السريري اللتهاب الكبد المناعي الذاتي الخصائص المرضى المصابين تجلي المرض عند البدء التصنيف الفرعي الموجودات الفيزيائية المضاعفات مجلة طب الكبد أي عمر )مع توزيع ثنائي التوزيع عادة ذو ذروات حول البلوغ وبين العقد الرابع والسادس من العمر على الرغم من أن هنالك نسبة ملحوظة من المرضى األكبر سنا )فوق 65 سنة من العمر(( كال الجنسين 3:1( ) : جميع المجموعات العرقية نطاق واسع من األعراضيتراوح بين عديم األعراض إلى حاد/ شديد أو حتى خاطف يتميز النمط الظاهري السريري األكثر شيوعا للمرض )ثلثي المرضى( ببدايةم خاتلة إما بدون أية أعراض ظاهرة أو مع عرض أو أكثر من األعراض غير المتخصصة التالية: تعب مرض عام في الصحة ألم في الربع العلوي األيمن ن وام توعك فقدان شهية فقدان للوزن غثيان ح كة يرقان متقلب وآالم مفصلية متعددة تتضمن المفاصل الصغيرة وبدون التهاب في المفاصل وأحيانا يرجع تاريخها إلى سنوات ماضية البداية الحادة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتيتحدث بالفعل )حوالي 25% من المرضى( يوجد كيانين سريريين مختلفين )التفاقم الحاد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن ومرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الحاد الحقيقي بدون نتائج نسيجية لمرض الكبد المزمن( عادة ما يحدث نخر الخاليا فيالمنطقة الفصيصية المركزية 3 )التهاب مركزي لحوائط الوريد( لدى المرضى الذين يعانون من تجلي حاد للمرض يمكن أن تكون األجسام المضادة المناعية أو غيرها من السمات التقليدية غائبة استجابةغير دائمة للعالج بالستيرويدات القشرية. ثلث المرضى عند التشخيص قد طوروا بالفعل تشمعبصرف النظر عن وجود أعراض نتيجة لتأخر التشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- 1AIH-1 : النوع األكثر شيوعا من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )يمثل تقريبا حوالي 90% من حاالت مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي( وجود األجسام المضادة للنواة )ANA( أو األجسام المضادة للعضالت الملساء )SMA( أو أضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp antibodies أو مصاحب لمستضداتالكرياتالبيضاءالبشرية HLA DR3, DR4 and DR13 أي عمر عند بدء الوخامةالسريرية والهستوباثولوجية )نسيجية مرضية( المختلفة فشل نادر في العالج ولكن معدالت انتكاسمختلفة بعد انسحاب الدواء من الجسم وحاجة متنوعة لعالج مداومة على المدى الطويل مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- 2 : يمثل ما يصل إلى 10% من حاالت مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وجودأجسام متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول) anti-lkm1 ( وأجسام مضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول )anti-lc1( ونادرا أجسام متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع الثالث ) anti-lkm3 ( مصاحب لمستضدات الكريات البيضاء البشرية HLA DR3, DR7 عادة ما تكون بداية المرض في مرحلة الطفولة وبدايات البلوغ الشدة السريرية والهستوباثولوجية )النسيجية المرضية( عادة حادة ومتقدمة فشل متكرر في العالج ومعدالت االنتكاس متكررة بعد انسحاب الدواء من الجسم الحاجة إلى عالج مداومة طويل المدى شائعة جدا مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- 3 :أضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp إيجابي فيما عدا ذلك يشابه جدا مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- 1 غالبا ما يكون الجسم المضاد للرو 52 Ro52-antibody إيجابي. من المحتمل أن يكون أكثر حدة تعتمد على الحالة السريرية للمرض وتتراوح بين شخص يبدو طبيعي بالكامل إلى عالمات وأعراض مرض كبدي مزمن و/ أو فرط ضغط الدم البابي تطور سرطان الخاليا الكبدية في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أقل شيوعا منه في غيرها من أمراض الكبد ولكنه يحدث ويكون مصاحبا بدقة للتشمع مما يقترح ترصد جميع المرضى المصابين بتشمع الكبد والذين يعانون من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المضاعفات المتصلة بالدواء داللية أيضا في حوالي 25% من المرضى وتكون متصلة على نحو أكثر شيوعا باستخدام الستيرويدات القشرية على المدى الطويل أو س مي ة دواء آزاثيوبرين و/ أو عدم تحمل الدواء االختصارات: AIH :التهاب الكبد المناعي الذاتي :HCC سرطان الخاليا الكبدية :HLA :ANA األجسام المضادة للنواة SMA :األجسام المضادة للعضالت الملساء anti-sla/lp :بأضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس :anti-lkm1 أجسام متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول anti-lkm3 :متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع الثالث :anti-lc1 أجسام مضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول. الجدول 3 التشخيص التفريقي لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أمراض كبد مناعية ذاتية أخرى - تشمع صفراوي أولي - التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي )بما في ذلك التهاب األقنية الصفراوية المصلب للقنوات الصغيرة( - التهاب األقنية الصفراوية المصاحب للجلوبيولين المناعي IgG4 التهاب الكبد الفيروسي المزمن -التهاب الكبد الفيروسي B المزمن مع أو بدون فيروس التهاب الكبد دلتا -التهاب الكبد الفيروسي C المزمن التهاباألوعيةالصفراوية نتيجة اإلصابة بفيروس نقص المناعة البشري مرض الكبد الكحولي إصابة الكبد المستحثة باألدوية التهاب الكبد الورمي الحبيبي داء ترسب األصبغة الدموية التهاب وتندب الكبد غير الكحولي عوز مضاد التريبسين ألفا 1 مرض ويلسون الذئبة الحمراء الجهازيةSLE الداء البطني ما يصل إلى ثلث المرضى لديهم بداية مخادعة وتطور تدريجي للمرض بدون أعراض ظاهرة عند التشخيص )عديم األعراض( وعادة ما يتم التشخيص النهائي أثناء تقصي االرتفاع غير المفسر إلنزيمات ناقالت األمين aminotransferases في مصل الدم أثناء االختبار الروتيني أو االختبار الذي يتم إجراؤه ألسباب أخرى )8 45( ومع ذلك تقريبا ثلث المرضى البالغين وحوالي نصف األطفال عند التشخيص يكونوا قد طوروا بالفعل مرض متقدم مع وجود تشمع والذي في معظم الدراسات يكون مصاحبا لمعدالت نجاة كلية أقل بصرف النظر عن وجود أعراض أو ال ) ( النتيجة األخيرة مع وجود دليل نسيجي على المرض المزمن في خزعة الكبد في نسبة من المرضى الذين يعانون من تجلي حاد للمرض مما يدل على أنهم ربما كان لديهم مرض تحت سريري لوقت طويل )37 42(. 38 في الواقع يعد ذلك من التحديات التشخيصية األكثر أهمية ألن المرض تحت السريري غالبا ما يسبق بداية أعراض المرض بينما الفترات الطويلة للمرض تحت السريري قد تحدث أيضا بعد تجلي المرض. وفقا لنمط األجسام المضادة الذاتية autoantibodies التي تم اكتشافها تم اقتراح تصنيف ثانوي للمرض إلى نوعين أو ثالثة أنواع فرعية. مبدئيا تم اقتراح نوعين رئيسيين وهما مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي( AIH-1 ) 1- والتهاب الكبد المناعي الذاتي (AIH-2) 2- )الجدول 2(. يتميز التهاب الكبد المناعي الذاتي- 1 بوجود األجسام المضادة للنواة (ANA) antinuclear antibodies و/ أو األجسام المضادة للعضالت الملساء (SMA) 3( anti-smooth Muscle Antibody 4 40( أما مرض التهاب الكبد المناعي- 2 فيتميز بوجود أجسام متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول) anti-lkm1 ( أو بصورة نادرة توجدبوجود أجسام متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع الثالث )anti-lkm3( و/ أو أجسام مضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول.) ( )anti-lc1( 973 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

4 إرشادات الممارسات السريرية اعتمد هذا االختالف مبدئيا على األجسام المضادة الذاتية الموجودة في الدم وحدها ولكن بعد ذلك تم تسجيل بعض االختالفات األخرى )الجدول 2(. وبالمثل تم اكتشاف أن األجسام المضادة للمستضدات الكبدية المنحلة )anti-sla( مماثلة لألجسام المضادة للكبد والبنكرياس الموصوفة سابقا )anti-lp( ولذا تمت تسميتها بمولد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lpantibodies مما أدى إلى تعريف النوع الفرع الثالث التهاب الكبد المناعي- 3 AIH-3 )الجدول 2( )48(. تبدو االختالفات بين نوعي مرض التهاب الكبد المناعي من النوع األول والثالث AIH-3 AIH-1 and أقل وضوحا من االختالفات بين النوعين األول والثاني AIH-1 and AIH-2 ولكن بعض الباحثين افترضوا أن المرض يكون أكثر حدة والحاجة إلى التثبيط المناعي مدى الحياة في معظم إن لم يكن جميع- مرضى التهاب الكبد المناعي من النوع الثالث )48-50(. إن صالحية هذه التصنيفات الفرعية ومع ذلك موضع تساؤل وعرضة للجدل المستمر )3(. العروض و السمات السريرية المحددة بعض المرضى ضمن طيف مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يتجلى لديهم المرض إما في نفس الوقت أو بالتتابع مع خصائص سريرية وكيميائية حيوية وسيرولوجية و/ أو نسيجية ألمراض التشمع الصفراوي األولي PBC أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي.PSC والعكس صحيح في بعض المرضى الذين تم تشخيص التشمع الصفراوي األولي PBC أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي PSC لديهم يظهرون أو يطورون سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. إلى هذا الحد تم استخدام مصطلحات عديدة لوصف هذه الظواهر والسيما )المتالزمات المتراكبة( ولكن أيضا )األشكال الكبدية لمرض التشمع الصفراوي األولي )PBC أو )التهاب الكبد المناعي الذاتي الثانوي( أو )التهاب األقنية الصفراوية المصلب المناعي الذاتي( أو )المتالزمات الكبدية/ الركودية الصفراوية المدمجة( لوصف المرضى الذين يظهرون سمات لكال مرضي التهاب الكبد المناعي الذاتيوالتشمع الصفراوي األولي PBC أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي PSC )54-51(. التسمية الوصفية لهذه األشكال المختلفة)مثلمرض التشمع الصفراوي األولي PBC ذو خصائص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي( من المحتمل أنه المصطلح األكثر مالئمة في غياب فهم إمراضي واضح لهذه المتغايرات. ال توجد معايير متفق عليها عالميا لتعريف هذه الحاالت المتغايرة وبالتالي تختلف خصائص هذه الكيانات بين الدراسات مما يجعل أمر إعطاء توصيات قياسية صعبا. حديثا وباسم المجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي )IAIHG( الطرف العامل دوليا قد راجعت نقديا ووجدت حساسية منخفضة لألنظمة المسجلة لتشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )إما راجع أو بسط( لدى المرضى المعرفين سريريا )بالتراكب( )51( وهو في ظل التوافق مع نتائج الدراسات السابقة )الجدول 4( )55(. وكنتيجة لذلك ال ينصح باستخدام هذه األنظمة المسجلة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بوجه عام وذلك الختالف هؤالء المرضى المحددين. التهاب الكبد الحدي هو مكون أساسي لاللتهاب الكبدي وتعد دراسة األنسجة بالتالي حيوية في تقييم المرضى الذين لديهم تجلي متراكب. يمكن اعتبار درجة التهاب الكبد الحدي معيارا لنشاط األمراض المشابهة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بصرف النظر عنالوجود المتزامن أو الضمنيلمرض الكبد الركودي الصفراوي )51(. إمراضية هذه )األشكال المتغايرة(مثير للجدل ويظل من غير الواضح ما إذا كانت هذه المتالزمة تشكل كيان منفصل أو متغاير ألمراض التشمع الصفراوي األولي أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي PSC أو التهاب الكبد المناعي الذاتي. تم اقتراح أن سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تتطور في المرضى الذين يعانون من مرض كبد ركودي صفراوي متوسط التمنيع وقابلية جينية لإلصابة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي كما هو ظاهر في االنتشار العالي لجينات مستضدات الكريات البيضاء البشرية HLADR3 أو DR4 الخاصة بقابلية اإلصابة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتيفي مرضى التشمع الصفراوي األولي مع سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مما أدى إلى المصطلح التهاب كبدي مناعى ثانوى في المرضى الذين يعانون من مرض التشمع الصفراوي األولي وسمات متراكبة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )56(. في هذا الشأن االسم )متراكب( والذي يقترح بشدة وجود نوعين منفصلين من األمراض قد يكون خطأ في التسمية. ينبغي األخذ في االعتبار أن )األشكال المتغايرة( لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يجب أال يتم فرط تشخيصها وذلك تجنبا لتعريض مرضى والتشمع الصفراوي األولي PBC أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي PSC وبصورة غير ضرورية لخطر اآلثار الجانبية للستيرويدات. الجدول 4 الخواص النوعية وسمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الخاصية السمات السريرية في الحاالت الخاصة الخواص النوعية بعض المرضى ضمن نطاق مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لديهم خواص إما التشمع الصفراوي األولي )PBC( أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي )PSC( )أشكال متراكبة أو متغايرة( على الرغم من أن هذه الحاالت تكون موجودة بالفعل إال أن التشخيص عادة ما يكون صعبا ومعضال ويرجع ذلك إلى عدم وجود معايير متفق عليها دوليا النتائج الركودية الصفراوية المتزامنة تتطلب تقصي وجود األجسام المضادة للمتقدرات )الميتوكندريا( وتصوير األقنية الصفراوية )والسيما في األطفال- والتهاب األقنية الصفراوية المصلب المناعي الذاتي( يمكن أن يحدث مرض التهاب الكبد المناعي الذاتيلدى المرأة الحامل أو بشكل أكثر شيوعا بعد الوالدة عادة ما يختفي المرضأثناء الحمل ولكن التفاقمات التاليةللوضع شائعة تكون المضاعفات الجنينية وبالنسبة لألم مشابهة للكثافة العامة يمكن أن ينشأ مرض شبيه بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بعد زرع الكبد ألمراض كبد أخرى )التهاب كبد مناعي ذاتي من جديد( تم وصف بداية للمرض بعد عدوى فيروسية )مثل التهاب الكبد الفيروسي A فيروس إيبشتاين بار الهربس البشري 6 والحصبة( ينبغي اعتبار مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي باعتباره تشخيص بديل)منبثق( في الحاالت التي كان لديها عدوى فيروسية سابقة وتبعها التهاب كبد مطولوغير مفسر التطور بعد تناول األدوية أو المكمالت الغذائية أو األعشاب )من الصعب تمييز مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث بالدواء- عن اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء DILI ( يكون دواء ن ت روف وران ت وين ومين وس ك لينمتورطينفي جميع الحاالت العالج باستخدام العوامل البيولوجية متورط أيضا )حصار عامل نخر الورم ألفا block- TNF-α C وأيضا بعد اإلنترفيرون- ألفا لعالج التهاب الكبد الفيروسي )ade األمراض المناعية الذاتية المتزامنة أو متوسطة التمنيع لدى المريض أو أقاربه من الدرجة األولى هو أمر شائع )التهاب الدرقية المنسوب لهاشيموتو- االرتباط األقوى داء غريفز البهاق الثعلبة التهاب المفاصل الروماتويدي داء السكري من النوع األول مرض األمعاء االلتهابي الصدفية الذئبة الحمراء الجهازية متالزمة شوغرن الداء البطني التهاب السبلة الشحمية التهاب العصب األحادي الشرى الصباغي متالزمة سويت الفرفرية قليلة الصفيحات مجهولة السبب التهاب العضالت فقر الدم االنحاللي التهاب عنبية العين( يوجد مرض غير شائع اللتهاب الكبد المناعي الذاتي في 10% -8 من المرضى الذين يعانون من الحثل األديمي الظاهري المتعلق بداء المبيضات- اعتالاللغدد الصماء المتعدد المناعي الذاتي - APECED ويعرف أيضا باسم متالزمة متعددة الغدد ذاتية المناعة النوع 1 االختصارات: :AIH التهاب الكبد المناعي الذاتي :PBC التشمع الصفراوي األولي PSC :التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي :AMA األجسام المضادة للمتقدرات )الميتوكندريا( IAIHG :المجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي DILI :اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء TNF :عامل نخر الورم :HCV التهاب الكبد الفيروسي C :APECED الحثل األديمي الظاهري المتعلق بداء المبيضات- اعتالل الغدد الصماء المتعدد المناعي الذاتي :APS-1 متالزمة متعددة الغدد ذاتية المناعة النوع مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

5 خواص كال من االلتهاب الكبدى المناعى الذاتى و التشمع الصفراوى االولي مع عدم وجود نهج تشخيصي م قنن فإن أشكال االنتشار المبلغ عنها متغايرة ولكن من المفترض عموما أن انتشار متغايرمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي-مرض التشمع الصفراوي األولي- AIH PBC variant هو تقريبا 8-10% من المرضى البالغين الذين يعانون إما منمرض التشمع الصفراوي األولي أو مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )57 58( )معايير باريس( هي حاليا األداة األكثر استخداما لتشخيص الشكل المتغايرلمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي-مرض التشمع الصفراوي األولي AIH-PBC كما تم توثيقه بوجود على األقل اثنين من ثالثة معايير رئيسية مقبولة لكل مرض وهي في حالة مرض التشمع الصفراوي األولي: 1( إنزيمالفوسفاتاز القلوي (ALP) P2X الحد األعلى الطبيعي ULN أو ناقلة الببتيد جلوتاميل C(C-GT)P5X الحد األعلى الطبيعي ULN 2( وجود األجسام المضادة للمتقدرات AMA 3( عينة خزعة كبد تظهر آفات متوردة في القناة الصفراوية وفي حالة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي: 1( إنزيم ناقلة أمين األالنين (ALT) P5X الحد األعلى الطبيعي ULN 2( مستويات الجلوبيولين المناعي G في مصل الدم P2X الحد األعلى الطبيعي ULN أو وجود األجسام المضادة لألنسجة الملساء SMA 3( خزعة كبد تظهر نخر لمفاوي تدريجي حول حاجزي أو محيط بوريد الباب بشكل متوسط أو وخيم )57(. بالفعل أظهرت دراسة حالية )59( أن المعايير المعرفة بدقة سابقا من قبل العالم تشازويليرز وآخرين )57( يمكن أن تعرف المرضى الذين لديهم تشخيص سريري»للمتغاير«AIH-PBC بنسبة حساسية عالية )92%( وتخصصية )97%(. باإلضافة إلى ذلك إرشاداتمؤتمراالتحاداألوروبيألمراضالك بد لعام 2009 حول إدارة أمراض الكبد الركودية الصفراوية قد دعمت هذه الصفات التشخيصية ولكنها حددت الدليل النسيجي للنخر اللمفاوي التدريجي المتوسط إلى الوخيم )التهاب الكبد الحدي( كان إلزاميا. تم ذكر أن هذه )المتغايرات( يجب دائما أن تؤخذفي االعتبار بمجرد أن يتم تشخيص التشمع الصفراوي األولي PBC ويستجيب المريض استجابة ضعيفة لحمض أورسوديوكسيكوليك )UDCA( نظرا للمقتضيات العالجية المحتملة )أي الحاجة إلى الكبت المناعي( )60(. الوجود التلقائي لسمات كال المرضين هو التجلي المعتاد ولكن ينبغي مالحظة أنهوبصورة عرضية ينفصل بدء مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ومرض التشمع الصفراوي األولي بصورة مؤقتة وعادة يتجلىمرض التشمع الصفراوي األولي أوال. من المثير لالهتمام أنه في معظم الحاالت من المحتمل تعريف اعتالل أولي واحد )مرض )سائد(( وعادة ما يكون مرض التشمع الصفراوي األولي )51(. خواصاالتهاب الكبدى المناعى الذاتى و التهاب االقنية الصفراوية المتصلب االولى تم وصف الوجود المتزامن لسمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وسمات متغاير مرض التشمع الصفراوي األولي في المرضى األطفال والبالغين ويعتقد وجوده في جزء كبير من المرضى صغار السن بصورة أساسية الذين يعانون من مرض كبدي مناعي ذاتي ) (. لألسف المعايير التشخيصية لهذه الحاالت غير معرفة جيدا أكثر منها في حاالت متغايرمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- ومرض التشمع الصفراوي األولي.AIH-PBC وكنتيجة لذلك تختلف أشكال االنتشار المسجلة بشدة ولكن يفترض انتشار تقريبي بنسبة 7-14% بوجه عام )51(. يجب دوما تشخيص مرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب األوليعلى أساس نتائجنموذجية لتصوير األقنية الصفراوية مع األخذ في االعتبار أن الشجرة الصفراوية داخل الكبد التي تحفز نمط مصل ب يمكن أيضا مالحظتها في أي من أمراض الكبد مع وجود تليف واسع النطاق وتجدد عقدي أو في التشمع )62(. باإلضافة إلى ذلك يمكن أن يؤدى تصويرالبنكرياسواألقنيةالصفراوية بالرنين المغناطيسي MRCP إلى تشخيص إيجابي خاطئ نظرا لتخصصه المحدود. تم أيضا تسجيل بعض حاالتأشكال متغايرالتهاب األقنية الصفراوية الصغيرة المصلب األولي )صورة أوعية صفراوية طبيعية(- ومرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ولكن يمكن مناقشة أن حوالي 10% من المرضى يعانون من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتيالنموذجي مع أو بدون التهاب القولون التقرحي قد تكون لديهم سمات نسيجية إلصابة القناة الصفراوية مما يجعل بالتالي هذا التشخيص غير أكيد بصورة خاصة )63(. في الممارسة السريرية يتم تشخيص»متغايرات«التهاب الكبد المناعي الذاتي- ومرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي AIH-PSC لدى مريض لديه تصوير أقنية صفراوية واضح أو سمات نسيجيةلمرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي إل جانب سمات نسيجية وسيرولوجية وكيميائية حيوية قوية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. يبدو أن المرضى الذين لديهم سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي يتطلبون أيضا كبت مناعي )64 65(. مجلة طب الكبد ينبغي مالحظة أنه في األطفال مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي تم وصف كيان معين في تقريبا نصف المرضى يتميز بوجود آفات كال مرضي التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاب األقنية الصفراوية المصلب. وبالتالي تم تقديم المصطلح»التهاب األقنية الصفراوية المصلب المناعي الذاتي»AISC من قبل مجموعة ميلي- فيرجاني )52( مما يقترح أيضا الحاجة إلى تقصي الشجرة الصفراوية على األقل باستخدام تصويرالبنكرياسواألقنيةالصفراوية بالرنين المغناطيسي MRCP في جميع المرضى الذين تم تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لديهم )الجدول 4( )52 54(. في الوقت الحاضر يبدو أن هذا المتغاير فريد في حالة األطفال كدراسة مسبقة في البالغين المصابين بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي كان سلبيا وبالتالي في غياب مؤشراتركودية صفراوية ال يبدو فحص البنكرياسواألقنيةالصفراوية بالرنين المغناطيسي MRCP مبررا عند بداية مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لدى البالغين )62(. ومع ذلك وبصورة خاصة في الشباب البالغين الذين يعانون من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وسمات ركودية صفراوية وفي مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي الذين لديهم ركود صفراويباقي على الرغم من الكبت المناعي الكافي فيوصى بفحص البنكرياسواألقنيةالصفراوية بالرنين المغناطيسي MRCP للكشف عن مرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي الذي قد يكون كامنا أو متزامنا. االلتهاب الكبدى المناعى الذاتى المرتبط بIgG4 في العصر المنبثق لألمراض المرتبطة بالجلوبيولين المناعي G4 تم تقصي دور استجابة الجلوبيولين المناعي G4 في مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي )66 67(. نموذجيا يظهر مرض الجلوبيولين المناعي G4 في الكبد عن نفسه كتشخيص تفريقي لمرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي مع سمات اعتالل األقنية الصفراوية واليرقان. على الرغم من أن التقارير السردية )وصف لحاالت فردية( الصادرة من اليابان إال أن التأكيد مفقود. ولذلك من الصعب الحكم إذا ما كان أي كيان لمرض الجلوبيولين المناعي G4 الشبيه بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي متواجد ويمثل كيان مرضي منفصل. في الملخص وعلى أساس المعرفة الحالية المحدودة جدا حول السببيات المرضية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي AIH ومرض التشمع الصفراوي األولي PBC ومرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي PSC فإن تعريف المعايير التشخيصية لهذه األمراض )األشكال المتغايرة( لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو أمر صعب جدا تحقيقه ويمكن أن يكون عشوائي فقط. وبالتالي يجب تصنيف المرضى المصابين بأمراض الكبد المناعية الذاتية وفقا للمظاهر األولية السريرية والنسيجية للمرض باعتباره مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أو مرض التشمع الصفراوي األولي أو مرضالتهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي ويجب إدراج سمات إضافية لمرض الكبد اآلخر متوسط التمنيع كما يلي )مثال مرض التشمع الصفراوي األولي ذو سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي(. باإلضافة إلى ذلك االنتشار المنخفض لهذه المتغايرات قد جعل األمر غير عمليا لتأدية تجارب منضبطة معشاة إلدارتها. ومع ذلك وبما أن هذه الظروف المتغايرة تحدث بصورة متكررة إلى حد ما قد تكون االعتبارات العالجية المتخصصة الزمة في مرضى التشمع الصفراوي األولي أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي مع سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )68(. بوجه عام ينبغي إدارة سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مثل مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي نفسه حيث أن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي غير المعالج له تنبؤ ضعيف بمآل المرض ولكن االستجابة للعالج جيدة جدا بوجه عام. اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواءومرض التهاب الكبد المناعي الذاتي إن العالقة بيناإلصابة الكبدية المستحثةبالدواءومرض التهاب الكبد المناعي الذاتي معقدة وغير مفهومة كليا. بصورة أساسية هنالك ثالثة سيناريوهات محتملة )96 70(: )1( اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء DILIمع مكون حساسية مناعية قوي يحاكيمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )2( مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يحاكياإلصابة الكبدية المستحثة بالدواءنتيجةالتعرض لألدوية في األسابيع األخيرة وتحسن تلقائي بعد وقف التعرض لألدوية. )3( مرض التهاب الكبد المناعي الذاتيمثار بدواء ضار )التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث بإصابة كبدية مستحثة بالدواء ) يبدو أن السيناريوهات الثالثة تحدث. حيث كال اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواءالمتعلقة بالحساسية المناعية ومرض التهاب الكبد المناعي الذاتي متوسطين على نحو محتمل بردود أفعال مناعية نوعية للمستضدات في الخاليا الكبدية والتراكب السريري والنسيجي بين هذه الحاالت أمر غير مفاجئ. ومع ذلك التشخيص التفريقي بين هذه الحاالت ومقتضيات إمراضية التهاب الكبد المناعي الذاتي كالهما مهم. 975 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

6 إرشادات الممارسات السريرية تم وصف مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث بالدواء بصورة جيدة جدا لألدوية التي لم تعد قيد االستعمال مثل حمض التينيليك وديهيدراالزين) 71 72(. أظهرت نواتج األيض التفاعلية التي يتم خلقها من خالل األيض الكبدي لألدوية أنها ترتبط بالبروتينات الخلوية مثل مكونات لسيتوكروم بي 450CYP450 وسيتوكروم بي 2 سي CYP2C9 في 9 حالة حمض التينيليك وسيتوكروم بي 1 إيه 2CYP1A2 في حالة الديهيدراالزين. يمكن التعرف علىهؤالء بعد ذلك من قبل الجهاز المناعي باعتبارها مستضدات مستحدثة )71 neoantigens 72(. من بين األدوية التي الزالت تستخدم على نطاق واسع تم توثيق مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث باألدوية جيدا لدواء نتروفورانتوينومينوسيكلين )73(. عند مقارنة المرضى بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث باألدوية مع هؤالء الذين لديهم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الحقيقي و جد أن المجموعتين لديهما أنماط نسيجية وسريرية متشابهة إلى حد ما على الرغم من أن األول له نشاط نسيجي منخفض وال يبدو أنه يتطلب كبت مناعي على المدى الطويل )74(. يظل تمييز اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء DILIعن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي على المستوى النسيجي أمر صعب. اقترحت دراسة حديثة أن هنالك اختالفات كافية موجودة بحيث يستطيع أطباء علم األمراض استخدام نمط اإلصابة القتراح تشخيص صحيح في العديد من الحاالت )75(. ومع ذلك تكون التفرقة صعبة جدا غالبا ألن اإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء تفتقر إلى اختبار تشخيصي موثوق و كما هو الحال في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يقوم التشخيص أساسا على خلفيات سريرية وسيرولوجية )76(. على الرغم من أن تكرار المتالزمة الشبيهة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث باألدوية أمر صعب تقييمه إال أنها يمكن أن تمثل تقريبا 9-12% من الحاالت الذين لديهم السمات المعهودة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )74 77(. ثمة عنصر مهم في التعرف على هذه المتالزمة وهو تاريخ الحالة الذي يجب أن يركز على التعرض الحديث لألدوية التي يمكن أن تستحث مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي-اإلصابة الكبدية المستحثة باألدوية )74(. AIH-DILI في 30% من الحاالت يمكن أن يكون مصاحب لسمات فرط التحسس مثل الحمى والطفح الجلدي وكثرة اليوزينيات )78(. يمكن أيضا أن يكون غياب التشمع عند تجلي المرض عنصر في صالحمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- اإلصابة الكبدية المستحثة باألدوية.)78(AIH-DILI عادة ما يستجيب مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي-اإلصابة الكبدية المستحثة باألدوية AIH-DILI الوخيم للجرعات العالية من الستيرويدات بنفس الطريقة التي يستجيب بها مرض التهاب الكبد المناعي الذاتيالوخيم إذا بدأ العالج بدون تأخير. في بعض األحيان يمكن فقط التفريق بين مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي واإلصابة الكبدية المستحثة باألدوية من خالل متابعة المرض: يمكن وقف العالج بالستيرويدات بدون انتكاس في حالة اإلصابة الكبدية المستحثة باألدوية بينما في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الحقيقي سوف يحدث االنتكاس بغير استثناء إذا تم وقف العالج الكابت للمناعة في غضون شهور قليلة. ولذا ينصح بإجراء تجربة حول العالج بالستيرويدات ومالحظة وثيقة عند التناقص التدريجي للستيرويد واالنسحاب المحتمل في الحاالت غير األكيدة )انظر خوارزمية العالج الشكل 1(. االلتهاب الكبدى المناعى الذاتى و الحمل نادرا جدا ما يتم تشخيص المرض أثناء الحمل ولكنه مثل غيره من أمراض المناعية الذاتية يمكن أن يظهر عن نفسه بصورة ملحوظة في فترة ما بعد الوالدة. في المرضى الذين لديهم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي معروف قد تتم مالحظة تحسن أو حتى هدأت تلقائية لديهم أثناء الحمل بينما بعد الوالدة غالبا ما تالحظ توهجات المرض )84-79(. ومن المحتمل أن ذلك يرجع إلى االستنشاء المناعي الذي يتبع عملية الوالدة. ولذلك يجب اتخاذ احتمالية مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في االعتبار بقوة في التشخيص التفريقي لالعتالل الوظيفي للكبد والسيما المصاحب لفرط جاما جلوبيولين الدم مع ارتفاعانتقائي للجلوبيولين المناعي G في فترة ما بعد الوالدة ولكن حتى أثناء الحمل حيثيمكن أن تحدث التوهجات أيضا في أي وقت أثناء الحمل. أتاح الكبت المناعي الفعال حدوث الحمل في الفتيات البالغات والالتي تعانين من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يتجلى مبدئيا بانقطاع الطمث ويجب أن يستمر الكبت المناعي دوما تقريبا أثناء الحمل مع نتيجة حمل جيدة بوجه عام. االتهاب الكبدى الفيروسى و االتهاب الكبدى المناعى الذاتى تم اقتراح أن األفراد المستعدين لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي قد يكونوا قد استحثوا بعدوى فيروسية وتم تسجيل عدد من الحاالت المحتملة )3 86( دعمت المحاكاة الجزيئية بين الحواتم epitopes الفيروسية والحواتم الخاصة بالمستضدات الذاتية مفهوم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي المستحث بالفيروسات. على الصعيد اآلخر قد تمثل الحاالت القليلة التي تم تسجيلها تحي ر تشخيصي في شكلين: أوال المرضى الذين لديهم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تحت السريري المغفل عنهم سابقا قد يتم تشخيصهم عندما يعانون من التهاب كبد فيروسي عارضي حاد وثانيا المرضى الذين يعانون من مرض التهاب كبد مناعي ذاتي حاد وارتفاع ملحوظ في مستوى جاما جلوبيولين الدم قد يظهروا نتائج إيجابية خاطئة عند تحليل مصل الدم للدالالت الفيروسية. على الجانب اآلخر تطور تم أيضا تسجيلمرض التهاب الكبد مرض التھاب الكبد المناعي الذاتي مقابل إصابة الكبد المستحثة بالدواء المحتمل أو الممكن عدم استجابة الا خذ في الاعتبار تشخیصات بدیلة ملجم/ كجم بریدنیزو(لو)ن المناعي الذاتي أو سمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في بعض المرضى الذين يعانون من إصابة بفيروس التهاب الكبدي )C(HCV بعد العالج باإلنترفيرون- ألفا )87 88( ونادرا في حاالت عدوى التهاب الكبدي الفيروسي C الحادة حتى بعد تخليص الجسم من الفيروس )89(. كانت التفرقة بين مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ومرض التهاب الكبدي الفيروسي C المزمن تمثل تحديا في الماضي والسيما بسبب اآلثار الجانبية المنبهة للمناعة التي يسببها اإلنترفيرون ألفا ولكن نظرا الكتشافاألنظمة العالجية الخالية من اإلنترفيرون أصبح ذلك ال يمثل مشكلة سريرية صعبة بعد اآلن: يجب عالج عدوى التهاب الكبدي الفيروسي Cمبدئيا وإذا استمر مرض الكبد االلتهابي فينبغي أخذ تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في االعتبار. االتهاب الكبدي المناعى المستجد بعد زراعة الكبد عدم انتكاس إصابة كبدیة مستحثة بالا دویة* تجنب ھذا الدواء مستقبلا استجابة إنقاص تدریجي للستیرویدات حتى یتم الانسحاب انتكاس مرض التھاب الكبد المناعي الذاتي محدد علاج مرض التھاب الكبد المناعي الذاتي الشكل 1 خوارزمية تشخيصية مقترحة اللتهاب الكبد المناعي الذاتي باستخدام االختبار المعتاد لألجسام المضادة الذاتية باستخدام التألق المناعي غير المباشر )IFL( والمقايسة االمتصاصية المناعية لإلنزيم المرتبط )ELISA( مع مجموعة مكونة من أربعة أجسام مضادة ذاتية. يكون فحص خزعة الكبد مطلوب دائما إليضاح التهاب الكبد االلتهابي وأيضا لتصنيف مراحل ودرجات مرض الكبد.ينصح بالمتابعة طويلة المدى وذلك كي ال يغفل انتكاس متأخر لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )مثال شهريا ولمدة 3 سنوات( يمكن أن يتطور مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أو المتالزمة الشبيهة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتيبعد زرع الكبد الذي يتم لعالج أمراض كبد أخرى في كال البالغين واألطفال. هذا الموقف يسمى )التهاب كبدى مناعى مستجد( )90 DenovoAIH 91( على الرغم من أنه تم اقتراح أن التسمية البديلة مثل»التهاب الكبد المناعي التالي لزرع الكبد«أو»التهاب الكبد المناعي الذاتي المحاكي للخلل الوظيفي للط عم»graft أو»التهاب خاليا مصل الدم الكبدية بعد الزرع«قد يكون أكثر مالئمة حيث الخاليا الكبدية المزروعة غير مقيدة بمصطلح )ذاتي( وبالتالي الحاالت ليست )ذاتية( بدقة )5 92(. ومع ذلك يبدو أن التعرف في الوقت المناسب على هذا الكيانمفيد لتجنب رفض الط عم والحاجة إلى عملية زرع كبد أخرى ولتحسين النجاة على المدى الطويل حيث يستفيد هؤالء المرضى من الكبت المناعي المتزايد الذي يشمل الستيرويدات وآزاثيوبرينكما هو الحال في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الحقيقي )90(. 976 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

7 حاالت مناعة ذاتية متصلة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مصاحب لوجود مجموعة متنوعة من األمراض متوسطة التمنيع أو األمراض المناعية األخرى )الجدول 4( ) ( في الواقع تكون األمراض المناعية الذاتية المتزامنة شائعة في مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي وتعكس النطاق الكامل لألمراض المناعية الذاتية المعروفة. ولذلك فإن إجراء فحص تشخيصي موسع لألمراض المناعية الذاتية األخرى وخاصة التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي يبدو أمرا معقوال في المرضى المصابين بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عند التشخيص وعلى فترات زمنية منتظمة أثناء المتابعة )95(. باإلضافة إلى المريض المتأثر باألمراض متوسطة التمنيع يكون حدوثها أكثر تكرارا أيضا في األقارب من الدرجة األولى لمرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي وبالتالي يجب أخذ معلومات تاريخ عائلي دقيق. قد يساعد التاريخ العائلي والشخصي الدقيق أيضا في التعرف على المتغايرات النادرة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الناتجة عن انحرافات جينية صبغية جسدية متنحية مثل الحثل األديمي الظاهري المتعلق بداء المبيضات- اعتالاللغدد الصماء المناعي الذاتي المعروف أيضا باسم متالزمة متعددة الغدد ذاتية المناعة من النوع األول APS-1 APECED والتي تسببها طفرات في الجين المنظم المناعي الذاتي ) AIRE (وتتميز بداء المبيضات المخاطي الجلدي المزمن وضمور أديمي ظاهري وتدمر مناعي ذاتي للعديد من األعضاء الصماء مما يؤدى أساسا إلى قصور الدريقات hypoparathyroidism وفشل قشري كظري وفشل الغدد التناسلية في اإلناث )الجدول )4 8(.) مضاعفات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي AIH مبدئيا إن مضاعفات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تماثل مضاعفات أي مرض كبدي متفاقم آخر سواء مزمن أو حاد. في التجليات الحادة يكون خطر الفشل الكبدي والمضاعفات المعدية سائدا وقد يتفاقم بالعالج الكابت للمناعة. في المرض المزمن وخاصة في المرضى غير المشخصين أو غير المعالجين بشكل كاف تحدث مضاعفات التشمع. على وجه التحديد سرطان الخاليا الكبدية HCC هو نتيجة معروفة للتشمع المرتبط بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي على الرغم من أن حدوثه المصاحب لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أقل تكرارا بكثير عند مقارنته مع معظم األسباب األخرى لتشمع الكبد )الجدول 2( )3 98( أظهرت دراسة حديثة قائمة على أساس كثافة سكانية أن خطر الخباثة الكبدية وخارج الكبدية زاد بوضوح في مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي )99(. عر فت الدراسات من الدنمارك وألمانيا وهولندا والمملكة المتحدة والواليات المتحدة األمريكية واليابان جنس الذكور كعامل خطورة محدد وكان وجود التشمع متطلب أساسي عام لتطور سرطان الخاليا الكبدية HCC والذي لوحظ في الكثافة المصابة بالتشمع ولمعرضة للخطر بمعدل 1-2% في العام ) ( لم تكن توصيات الترصد مؤيدة في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والتشمع ولكن حيث ظهر أن خطر سرطان الخاليا الكبدية ذو داللة فإذن تخطيط صدى الكبد كل ستة أشهر في المرضى المصابين بتشمع يبدو أمرا معقوال. باإلضافة إلى مضاعفات مرض الكبد يجب أن تؤخذ مضاعفات الكبت المناعي طويل المدى في االعتبار وقد يكون الخطران مترافقين. من الجدير بالذكر أن الخباثات خارج الكبدية ألنواع الخاليا المختلفة تحدث في 5% من المرضى بطريقة غير قابلة للتنبؤ مع سرطان جلد عديم الورم هو األكثر شيوعا )99 103(. من المرجح أن هذا الخطر أساسا بسبب الكبت المناعي طويل المدى الذي يكون مطلوبا في معظم المرضى. مدى اختالف خطر الخباثة خارج الكبدية عن الكثافة الطبيعية هو أمر لم يدرس جيدا. ومع ذلك يبدو من المعقول تطبيق معايير فحص روتينية للصحة للخباثات األخرى في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. مجلة طب الكبد 2. يجب اتخاذ مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في االعتبار في أي مريض يعاني من مرض كبد حاد أو مزمن والسيما في سياق فرط جاما جلوبيولين الدم )II-2( 3. التشخيص السريع وفي الوقت المناسب هو أمر حاسم حيث يكون معدل وفيات مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي غير المعالجين عالي )I( 4. تقريبا 3/1 المرضى البالغين وحوالي ½ المرضى األطفال المصابين بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لديهم تشمع عند تجلي المرض )II( 5. يمكن أن يحدث التجلي الحاد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وقد تكون له مظاهر مثل شكل التفاقم الحاد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي سابق غير مشخص أو بدء جديد لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي حاد بدون تغيرات نسيجية تقترح وجود مرض مزمن )II-2( 6. مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مصاحب لمجموعة واسعة من األمراض المناعية الذاتية األخرى )II-2( 7. يجب أن يخضع جميع األطفال الذين ش خ ص لديهم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لفحص األقنية الصفراوية )بالرنين المغناطيسي( الستبعاد مرض التهاب األقنية الصفراوية المصلب المناعي الذاتي )II-2( 8. يجب أن يخضع مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي المصابين بالتشمع لفحص موجات فوق صوتية على الكبد على فواصل زمنية تبلغ ستة أشهر لفحص سرطان الخاليا الكبدية )HCC(II-2 9. يجب األخذ في االعتبار النصح بشأن المعايير الوقائية من األشعة فوق البنفسجية للمرضى المعالجين بكابتات مناعية. يجب األخذ في االعتبار الترصد الجلدي لسرطان الجلد عديم الورم بعد العالج طويل المدى بالكابتات المناعية )III( اإلج ارءات التشخيصية والمعايير التشخيصية يقوم تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عادة على أساس وجود النمط الظاهري النموذجي للمرض مع استبعاد األسباب األخرى ألمراض الكبد المزمنة )الجدولين 2 و 4 (. تم تقنين المعايير التشخيصية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ونظام التسجيل التشخيصي من قبل مجموعة من الخبراء في المجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي )IAIHG( في عام )26( 1993 وتمت مراجعتها في عام )27( 1999 وثمة طريقة أحدث مقدمة بطريقة مبسطة لالستخدام السريري الروتيني )الجدول 6( )28(. تزيد السمات الواضحة من الشك في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وتطبيق المعايير المنشورة )الجدولين 5 و 6 ( مما يسمح بتشخيص جاهز )26(. لألسف في نسبة كبيرة من الحاالت يكون التشخيص صعبا واإلحالة إلى أطباء الكبد ذوي الخبرة السريرية المتخصصة في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي قد يكون أكيدا. في المرضى الذين لديهم بداية خادعة وتقدم تدريجي للمرض بدون أعراض ظاهرة يعتمد تشخيص المرض لديهم أساسا على الموجودات المختبرية. وبالتالي تعتمد اإلجراءات التشخيصية على تلك العناصر الرئيسية مثل األجسام المضادة النوعية غير العضوية والتي تدور في الدم والمصاحبة لفرط جاما جلوبيولين الدم متعدد النسائل واألنسجة النموذجية أو المطابقة في غياب دالالت التهاب الكبد الفيروسي. فحص األنسجة أساسي أيضا للتشخيص. 977 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

8 إرشادات الممارسات السريرية جدول 5. ملخص معايير تشخيص التهاب الكبد المناعي الذاتي والتي قامت على أساسها النتيجة التشخيصية للمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي )IAIHG( عام التهاب الكبد المناعي الذاتي المؤكد نمط ظاهري طبيعي أللفا مضاد التريبسين α-1at 1 مستوى سيرولوبالزمين طبيعي مستوى حديد وفيريتين طبيعي ال توجد عدوى نشطة اللتهاب الكبد الفيروسي A,B,C الكحول اليومي < 25 جم/ يوم ال توجد أدوية حالية سامة للكبد شذوذ سائد لنسبة إنزيم ناقلة األسبرتات/ إنزيم ناقلة أمين األالنين AST/ALT مستوى جلوبيولينات جاما أو الجلوبيولين المناعي 1.5>G ضعف الحد العلوي الطبيعي األجسام المضادة للنواة ANA األجسام المضادة للعضالت الملساء SMA األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول >1: 08 في البالغين و> 1 :02 في األطفال األجسام المضادة للمتقدرات AMA سلبية أنسجة الكبد التهاب كبدي حدي متوسط إلى وخيم ال توجد آفات صفراوية أو أورام حبيبية أو تغيرات بارزة تقترح مرض آخر التهاب الكبد المناعي الذاتي المحتمل عوز جزئي أللفا مضاد التريبسين α-1at 1 مستويات سيرولوبالزمين/ نحاس غير تشخيصية تغيرات حديد و/أو فيريتين غير تشخيصية ال توجد عدوى نشطة اللتهاب الكبد الفيروسي A,B,C الكحول اليومي < 50 جم/ يوم ال توجد أدوية حالية سامة للكبد شذوذ سائد لنسبة إنزيم ناقلة األسبرتات/ إنزيم ناقلة أمين األالنين AST/ALT فرط جاما جلوبيولين الدم من أي درجة األجسام المضادة للنواة ANA األجسام المضادة للعضالت الملساء SMA األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول >1: 40 أجسام مضادة ذاتية أخرى أنسجة الكبد التهاب كبدي حدي متوسط إلى وخيم ال توجد آفات صفراوية أو أورام حبيبية أو تغيرات بارزة تقترح مرض آخر جدول 6. معايير تشخيصية مبسطة للمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي )28(. السمة/ المتثابتة األجسام المضادة للنواة ANAأو األجسام المضادة للعضالت الملساء SMA+ األجسام المضادة للنواة ANAأو األجسام المضادة للعضالت الملساء SMA+ أو األجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية LKM+ أو المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس SLA/LP+ مستوى الجلوبيولين المناعي G أو جلوبيولين جاما أنسجة الكبد )وجود دليل على االلتهاب الكبدي هو شرط أساسي( غياب التهاب الكبد الفيروسي المميز 1: 40 النتيجة +1* +2* +2* 1: 80 1: 40 أي عيار >لحد العلوي للطبيعي < 1.1x الحد العلوي متوافق مع التهاب الكبد المناعي الذاتي مطابق اللتهاب الكبد المناعي الذاتي غير نموذجي ال نعم +2* الموجودات المعملية إن نمط التهاب الكبد السائد مع تركيزات بيلروبين وإنزيمات ناقالت األمين تتراوح بين أعلى من الحدود العليا الطبيعية بقليل إلى أكثر من 50 ضعف تلك المستويات مع إنزيمات ركودية صفراوية طبيعية عادة أو مرتفعة بصورة متوسطة فقط جميعها تمثل الشاكلة الكيميائية الحيوية للمرض ) (. ومع ذلك درجة ارتفاع إنزيم ناقلة أمين األالنينALT ال تعكس بشكل موثوق وخامة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي على المستوى النسيجي. ومن المثير لالهتمام أظهرت الدراسات الحديثة أن إلى جانب ارتفاع مستويات ناقالت األمين يمكن أيضا أن تزداد مستويات ناقلة الببتيد جاما جلوتاميل C-GT ولكن ليس إنزيم الفوسفاتاز القلوي ALP في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وعالوة على ذلك يمكن أن تستخدم كعامل تنبؤ مستقل لنتائج العالج )29 45(. تمشيا مع الطبيعة المتقلبة للمرض قد تصبح مستويات ناقالت األمين وناقلة الببتيد جاما جلوتاميل C-GT طبيعية تلقائيا حتى )هدأة حيوية كيميائية تلقائية( على الرغم من الدليل النسيجي على النشاط االلتهابي المتواصل أحيانا يكون التهابا وخيما حتى. هذه الهدأة الكيميائية الحيوية الواضحة التلقائية هي أمر حرج يمكن أحيانا أن يؤدى إلى تأخر و/ أو استخفاف بالتشخيص حيث عودة ظهور المرض السريري قد تصبح واضحة فقط بعد أشهر عديدة أو سنوات عديدة أو حتى قد تكون عديمة األعراض تماما. هذا السلوك للمرض قد يفسر أحيانا وجود تشمع تم بالفعل في تقريبا ثلث المرضى عند التشخيص األولى. توجد زيادة مستويات جلوبيولين- C أو الجلوبيولين المناعي G في مصل الدم في تقريبا 85% من المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي حتى في غياب التشمع ) (. يميل هذا االنتشار ليكون أقل في المرضى الذين لديهم بداية حادة للمرض حيث تم تسجيل نسبة أعلى من المرضى )25%: 39%( لديهم مستويات الجلوبيولين المناعي G طبيعية ) (. إن وجود مستويات عالية من الجلوبيولين المناعي G هو سمة مميزة جدا )عادة ما تكون مستويات الجلوبيولين المناعي A والجلوبيولين المناعي M طبيعية( )28(. تقترح المستويات المرتفعة للجلوبيولين المناعي A أو الجلوبيولين المناعي M أمراض مختلفة مثل التهاب وتندب الكبد الكحولي والتشمع الصفراوي األولي على الترتيب. من المهم التأكيد على أن النطاق الذي تعتبر مستويات جلوبيولينات- C أو الجلوبيولينات المناعية G ضمنه طبيعية هو نطاق واسع. وقد يفسر ذلك سبب أن نسبة من المرضى قد يظهروا مستويات الجلوبيولين المناعي G )طبيعية( بوضوح عند التشخيص. العديد من هؤالء المرضى إذا لم يكن معظمهم لديهم مستويات الجلوبيولين المناعي G في النطاق العلوي للطبيعي ويظهروا انخفاضا مفاجئا ملحوظا عند البدء في العالج وأحيانا يصل إلى مستويات أقل من النطاق الطبيعي. هؤالء المرضى لديهم زيادة نسبية لمستويات الجلوبيولين المناعي G لديهم عند األخذ في االعتبار مستويات الجلوبيولين المناعي G الطبيعية المنخفضة جدا لديهم ولكنهم ال يزالوا ضمن النطاق الطبيعي اإلحصائي مما يعوق التشخيص األولي. يبدو أن االنخفاض المفاجئ في مستويات الجلوبيولين المناعي G المالحظ أثناء العالج يؤكد هذه النظرية. في الواقع مستوى الجلوبيولينات المناعية هو داللة مهمة ومفيدة في مراقبة استجابة المريض للعالج وتحقيق الهدأة. أظهر تحقيق المستويات الطبيعية للجلوبيولينات المناعية ارتباطا وثيقا مع تحسن النشاط االلتهابي حتى إذا في بعض األحيان و جد نشاط التهابي طفيف )مؤشر نشاط االلتهاب الكبدي (5-6 (HAI) في نفس الوقت مع مستويات الجلوبيولين المناعي G الطبيعية )108(. تم االتفاق إذا على أن تطبيع Normalisation كال مستويات ناقالت األمين ومستويات الجلوبيولين المناعي G هو داللة تشخيصية على الهدأة الكيميائية الحيوية الكاملة )34(. إن غياب دالالت الفيروسات هو واحد من األربعة عناصر المشتملة في المعايير التشخيصية المبسطة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )28( ولكن في الدول الموجود بها انتشار عالي اللتهاب الكبد الفيروسي قد يوجد بها وجود مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وااللتهاب الكبدي الفيروسي في نفس الوقت معا ) (. في هذه الحاالت قد ي هم ل تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وقد يظل مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي غير م ع ال ج إذا تم اعتبار غياب التهاب الكبد الفيروسي متطلبا أساسيا لتشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. عادة يكون لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مساق أكثر عنفا ومآل أكثر وخامة من التهاب الكبد الفيروسي )سواء B أو C( و يمكن أن يساعد التقييم الدقيق لخزعة الكبد مع اختبار مصالة الدم المناعية الذاتية الخاصة بالكبد في التعرف على الوجود المتزامن آللية مزدوجة لتدمير الكبد. مع ظهور أنظمة العالج الخالية من اإلنترفيرون لعالج عدوى التهاب الكبد الفيروسي C أصبحت احتمالية عالج كال مرضي التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاب الكبد الفيروسي أسهل بكثير وفي الحاالت الطفيفة يجب معالجة عدوى التهاب الكبد الفيروسي C أوال ثم يعاد تقييم مرض الكبد بعد ذلك. 978 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

9 األجسام المضادة الذاتية األجسام المضادة الذاتية هي العالمة المميزة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وتمثل جزء مهم من إجراءات التشخيص. يعد التألق المناعي غير المباشرهو التقنية الرئيسية والمفضلة الختبار األجسام المضادة الذاتية الروتيني )112( لجميع األجسام المضادة الذاتية فيما عدا األجسام المضادة للمستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp )الشكل 2(. ينبغي أن يتم إجراءه على ركيزة قارض مجمدة حديثا تشتمل عادة على كلية وكبد ومعدة. هذا المزيج يسمح بالكشف عن األجسام المضادة للنواة )ANA( واألجسام المضادة للعضالت الملساء )SMA( وأجسام متخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( وأيضا األجسام المضادة النادرة مثألجسام مضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول )anti-lc1( وأجساممتخصصة مضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع الثالث anti-lkm3 إذا كانت األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول ) anti-lkm1 (غائبة. في نفس الوقت يتم الكشف عناألجسام المضادة للمتقدرات AMA أيضا بشكل موثوق باستخدام فحصالتألق المناعي غير المباشرويمكن بالتالي أن يساعد على الكشف عن األشكال المتغايرة أو المتزامنة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- التشمع الصفراوي األولي.AIH-PBC يجب معايرة أمصال الدم اإليجابيةحتى االنطفاء. في البالغين العياراتالداللية هيتخفيف P1:40 بواسطة التألق المناعي غير المباشر. في األطفال العيارات 1 : 20 لألجسام المضادة للنواة )ANA( أو األجسام المضادة للعضالت الملساء )SMA( و 1 : 10 لألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( داعمة بالفعل بقوة لتشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عند استخدامها مع غيرها من السمات السريرية والمختبرية األخرى التي تقترح وجود المرض )54(. التقنيات الكيميائية المناعية األخرى مثل مقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم ELISA أو التبقع المناعي immunoblotting متوفرة للبحث عن األجسام المضادة الذاتية مثالألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول anti-( )LKM1 واألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع الثالث anti-lkm3 واألجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول )anti-lc1( واالختبارات التشخيصية فقط لألجسام المضادة الذاتية فيما عدا األجسام المضادة للمستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياسanti-SLA/LP والتي تم التعرف على المستضدات المستهدفة المحددة لها على مستوى جزيئي وتستخدم في مقايسات الطور الصلب.) ( مجلة طب الكبد األجسام المضادة للنواة )ANA( واألجسام المضادة للعضالت الملساء )SMA( عبارة عن دالالت لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والتي تمثل حوالي 75% من المرضى )8 29( 11 ولكنها ليست متخصصة للمرض وتظهر نطاق واسع من التغاير فيما يخص التخصص المستضدي إلى جانب طيف واسع من العيارات. نمط التألق لألجسام المضادة للنواة في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يكون متجانس عادة باستخدام خاليا Hep2 ولكن النمط المنقطغير شائع. الجسم المضاد موجود في 43% من مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي- 1 )29( ويكون مصاحب لمجموعة مختلفة من التخصصات المستضدية بما في ذلك الهيستون والحمض النووي الريبوزي منقوص األوكسجين DNA ذو الطاقين )15%( والكروماتين ومركبات البروتين النووي الريبوزي. ومع ذلك ال يوجد نمط واحد أو مزيج واصملمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بينما تقصي التلوين المختلف ألنماط األجسام المضادة للنواة يبدو ليس ذو مقتضيات سريرية عملية وصلة تشخيصية في الممارسة السريرية الروتينية ولذلك استخدام خالياHep2 عند مرحلة الفحص لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي غير موصى به ) (. تتفاعل األجسام المضادة للعضالت الملساء مع العديد من العناصر الهيكلية الخلوية بما في ذلك أكتين FF-actin مع انتشار مسجل لألجسام المضادة لألكتينantibodies antiactin في 41% من المرضى. عندما استخدمت قطاعات من الك ل ى كركيزة للتألق المناعيغير المباشر SMAvg )وعاء/ كبيبات( وSMAvgt ( وعاء/ كبيبات/ أنيبيبات( يمكن التعرف على أنماط غالبا ما تكون مصاحبة ولكن ليست واصمة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. إنها ترتبط مع استضداد أكتين )112(. F فياإلجراءات التشخيصية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يعد اختبار األجسام المضادة للعضالت الملساء /SMA أضداد األكتين مالئما وقد يتم إجراءه أيضا باستخداممقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم )114 ELISA 115(. ومع ذلك يظل التألق المناعي غير المباشرمتفوقا على مقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم ELISA ويوفر أفضل تسوية لتخصص/ حساسية اختبار األجسام المضادة للعضالت الملساء.SMA في الواقع األكتين ليس المستضد المستهدف الوحيد لتفاعليةاألجسام المضادة للعضالت الملساء المتخصصة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي AIH-specificSMA وبالتالي يمكن أن تغفلمقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم ELISA عن التشخيص في حوالي 20% من الحاالت ) ( غالبا تكون موجودة تفاعليات األجسام المضادة للنواة واألجسام المضادة للعضالت الملساء بشكل متزامن في نفس مصل الدم وذلك يحسن قوة التشخيص. مرض كبدي مجھول المصدر اختبار التا لق المناعي غیر المباشر على قطاعات من نسیج قارض + anti-sla/lp (مقایسة ELISA أو التبقع) ANA+ SMA+ LKM1/LC1+ SLA/LP+ الاختبار سلبي یظل ھناك اشتباه سریري* یؤخذ التھاب الكبد المناعي الذاتي AIH* في الاعتبار تجرى تشخیصات بدیلة أو التھاب كبد مناعي ذاتي سلبي الجسم المضاد الذاتي سلبي أعد الاختبار في مختبر متخصص (بما في ذلك panca والمقایسات المناعیة المتخصصة لكل من LKM1, LKM3, LC1, SLA/LP, F-actin, (Ro52, gp 210**, sp100** خزعة الكبد إیجابي یؤخذ التھاب الكبد المناعي الذاتي AIH في الاعتبار الشكل 2 خوارزمية معتمدة على الحاالت لمرضى مشتبه في احتمال إضابتهم بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أو إصابة الكبد المستحثة باألدوية DILI باستخدام نهج موجه باالستجابة. االختبار أيضات لمستويات الجلوبيولين المناعي G هذه األجسام المضادة عالية التخصص لتشخيص التشمع الصفراوي األولي.PBC 979 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

10 إرشادات الممارسات السريرية األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول (anti-lkm1) و/ أواألجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول (anti-lc1) هما الدالالت السيرولوجية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي- 2 غالبا ما يكون الجسمين المضادين موجودين معا وفي سلسلة من 38 مريضالتهاب الكبد المناعي الذاتي- 2 كان االنتشار المسجل 66% لألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول (anti-lkm1) و 53% لألجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول )anti-lc1( على الترتيب )29(. على عكس تغاير المستضد الذي نراه فيما يخص األجسام المضادة للنواة )ANA( واألجسام المضادة للعضالت الملساء )SMA( تم بوضوح تعريف المستضد الذاتي المستهدف الرئيسي لألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( على أنه P4502D6 )سيتوكروم بي 2 دي 6( CYP2D6 وإنزيم الفورميمينوترانسفيريز سايكلوديامينيز) FTCD ( لألجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول.)anti-LC1( على الرغم من أن األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( وأيضا األجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول )anti-lc1( مستضدين مستهدفين متميزين جيدا إال أنهما ال يعتبرانمتخصصين للمرض حيث أنه تم وصفهما في نسبة ضئيلة )5-10%( من المرضى البالغين واألطفال المصابين بعدوى التهاب الكبد الفيروسي C المزمن ) (. 88 إن وجود تسلسالت متجانسة بين سيتوكروم بي 2 دي 6 CYP2D6 وبروتيناتالتهاب الكبد الفيروسي C هو أساس ظهور األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( في مرضى التهاب الكبد الفيروسي C والذين مستعدين جينيا لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي DRB107( إيجابي بشكل رئيسي( خالل آلية من المحاكاة الجزيئية )124(. تمت أيضا مالحظة تجانسات المستضد المستهدف لألجسام المضادةلألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( مع بروتينات فيروسية أخرى )5(. وأيضا تم وصف األجسام المضادةلألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول ) anti-lkm1 (في متلقي زرع الكبد الذي أجريت له العملية لعالج مرض ويلسون بعد نوبات رفض )125(. تعتبر أضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp هي الجسم المضاد الذاتي المتخصص الوحيد للمرض وبالتالي فإنه ذو قيمة تشخيصية عالية. تم تعريف المستضد المستهدف على أنه selenocysteinyl-tr- O-phosphoseryl-tRNA (Sep) to (Sec) NA محول السينثاز ورمز التسمية الصحيح له هو )126 SepSecS 127(. أدى ذلك إلى تطوير مقايسات تجارية موثوقة للكشف عنأضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp )مقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم ELISA والتبقع النقطي )dot-blot ) (. تم تحديدأضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp في تقريبا 30% من مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي وكان مصاحبا بشكل شائع لألجسام المضادة الذاتية التقليدية وغالبا مصاحب لألجسام المضادة للرو ( ) Ro52 52 ولكن أحيانا كان هو تفاعلية الجسم المضاد الذاتي الوحيد الذي تم تحديده. يمكن أن يعر ف وجوده المرضى بمرض أكثر وخامة ونتائج أكثر سوءا )49 134( على الرغم من أن تلك االرتباطات التنبؤية مثيرة للجدل ) (. قد يكون المزيد من اختبار األجسام المضادة الذاتية مفيدا والسيما للمرضى الذين أظهرت نتائج اختباراتهم نتائج سلبية مبدئيا في المقايسات المذكورة أعاله. تم تحديد األضداد الحشوية المضادة للعدالت ANCA باستخدام العدالت البشرية المثبتة باإليثانول مع مصل دم مخفف بنسبة 20. 1: تعتبر األضداد الحشويةالمضادة للعدالت حول النواة PSC غير النموذجية في األصل متخصصة اللتهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي panca ومرض األمعاء االلتهابي وهي موجودة غالبا أيضا في مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي- 1 ) (. تشير األدلة الحديثة إلى أن المستضد المستهدف موجود في الغشاء النووي ولهذا السبب يصف بعض الباحثين هذه األجسام المضادة على أنها أجسام أضداد نووية مضادة للعدالت حول النواة ( ).p-ANNA يمكن أن تكون إيجابيتهم عنصر إضافي يستخدم في تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والسيما إذا كانت األجسام المضادة الذاتية األخرى سلبية )27 112(. يمكن بصورة عرضية أن يتم تحديد الجسم المضاد للمتقدرات AMA وهو الداللة السيرولوجية المتخصصة لتشخيص التشمع الصفراوي األولي )8-12%( PBC ) ( في المرضى الذين لديهم نمط ظاهري كالسيكي لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بدون أي دليل أخر علىالتشمع الصفراوي األولي وقد يلمح إلى وجود متزامن أو وجود دفين للتشمع الصفراوي األولي. ومع ذلك يجب تصنيف هؤالء المرضى ومعالجتهم وفقا للنمط الظاهري السريري الخاص بهم. يظل اختبار مصل الدم )السيرولوجية( المناعي الذاتي هو نقطة الضعف في اإلجراءات التشخيصية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. إن التألق المناعي غير المباشر IFL باستخدام أنسجة قارض والتي أشير إليها من قبل لجنة اختبار مصل الدم الخاصة بالمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي المناعي الذاتي الخاصة IAIHG على أنها التقنية األفضل للكشف عن األجسام المضادة الذاتية هيفي الواقع مستهلكة للوقت وتتطلب فنيين ذوي خبرة وهي طريقةمقيسة بشكل غير كافي. في الحياة الواقعية تطوير قطاعات مصرح بها داخليا إلجراء اختبار التألق المناعي غير المباشر ال يبدو أمرا عمليا. الركائز التجارية متوفرة أيضا ومع ذلك فإن جودتها تكون مختلفة. تتم معالجتها بمثبتات وذلك إلطالة عمرها التخزيني ولكن ذلك يسبب أيضا تلوين خلفية معزز وهو أمر يمكن أن يسبب صعوبات في تفسير أنماط التألق. ولذلك فإن الطرق غير التألق المناعي غير المباشر مثل مقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم ELISA تكتسب شعبية.تم دعم هذا االنتقال بتقديم مقايسات قائمة على أساس مستضدات مستهدفة مأشوبة /recombinant منقاة)سيتوكروم بي 2 دي 6 CYP2D6 و FTCDوالمستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس SLA/LP وأكتين F(. ومع ذلك فإن استخدام مقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم ELISA باعتبارها طريقة الفحص األولية الوحيدة لألجسام المضادة الذاتية المتصلة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو أمر غير مالئم ألنه ال يوجد مزيج مفيد من التخصصات الجزيئية للكشف الموثوق عن األجسام المضادة للنواة ANA واألجسام المضادة للعضالت الملساء SMA بينما النتائج تكون قابلة التبادل مع التألق المناعي غير المباشر لتلك األجسام المضادة الذاتية )األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( واألجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول ))anti-lc1( والتي يتم التعرف على المستضدات المستهدفة لها على المستوى الجزيئي )141(. يقدم الشكل 2 خوارزمية الختبار الجسم المضاد الذاتي في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. قد تختلف عيارات األجسام المضادة الذاتية وتخصصها أثناء مساق المرض واألفراد سلبيو المصل عند تشخيصهم قد يظهروا أجسام مضادة ذاتية تقليدية الحقا في مساق المرض ) ( في الواقعقد يسمح االختبار المتكرر بالكشف عن األجسام المضادة الذاتية وبالتالي يصحح تشخيص المرض وتصنيفه )27 113(. 112 في البالغين تتصل عيارات األجسام المضادة الذاتية فقط تقريبا بنشاط المرض والمساق السريري واالستجابة للعالج )144( وبالتالي فإنها ال تحتاج إلى مراقبة منتظمة إال إذا ظهر بالفعل تغير واضح في النمط الظاهري السريري. ومع ذلك في المرضى األطفال قد تكون عيارات األجسام المضادة الذاتية دالالتحيوية مفيدة لنشاط المرض ويمكن استخدامها لمراقبة استجابة العالج )145(. على وجه التحديد أظهرت األجسام المضادةلمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول anti-lc1 ارتباطا وثيقا بنشاط المرض وأظهرت انخفاضا ملحوظا في العيار ( أكثر من 50%( أو اختفاء أثناء الهدأة وتوهج أثناء االنتكاس )146(. يلعب الكشف عن األجسام المضادة الذاتية دورا محوريا في تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. يحتاج طاقم العمل بالمختبر واألطباء السريريون إلى زيادة خبراتهم مع تعبير المرض وتفسير النتائج المصلية المناعية الذاتية للكبد وذلك باشتقاق منافع قصوى للمرضى. يجب ترتيب االختبارات خصيصا على أساس بيانات سريرية موثوقة ويجب أال يتم تفسيرنتائج االختبارات خارج السياق السريري المحدد. فقط الحقا يمكن اتخاذ قرارات معقولة قائمة على األدلة واستغالل احتمال اإلجراءات التشخيصية لمنفعة المريض. وأخيرا اإلجراءات الكاملة للفحص المصلي المناعي الذاتي غير متوفرة في جميع المختبرات ومن المهم التعرف على المختبرات القادرة على تمييز أمصال دم المرضى بالكامل وينبغي إرساألمصال دم المرضى إلى هذه المختبرات المرجعية للتقييم الكامل وخاصة في حاالت عدم التأكد من التشخيص. التشريح النسيجى تعتبر خزعة الكبد شرط أساسي لتشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )28-26(. بعيدا عن التشخيص فإنه يستخدم إلرشاد قرارات العالج ويجب إجراءه قبل البدء في العالج بشرط أال تكون هنالك موانع إلجراءه )27 28(. عندما يكون هناك اعتالل خثري وخيم لدى المريضيمكن استخدام النهج عبر الوريد الوداجي والسيما في حاالت بداية المرض الحادة/ الخاطفة. وبشكل بديل أظهر إجراء الخزعةأمانا أيضا تحت المراقبة البصرية بواسطة جراحة المناظير عن طريق فتحات متناهية الصغر )147( mini-laparoscopy حتى في حاالت االعتالل الخثري المتقدمة 980 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

11 )148( وقد تنتج معلومات إضافية ) (. التهاب الكبد الحدي )التهاب الكبد عند السطح البيني المتني لباب الكبد )portal-parenchymal interface مع ارتشاحات ليمفية بالزماوية غنية بخاليا بالزما كثيفة وتكون زهيرات الخاليا الكبدية واختراق الخلية emperipolesis )االختراق النشط بخلية واحدة في ومن خالل خلية أكبر( وانتفاخ الخاليا الكبدية و/ أو نخر تغلظي جميعها عالمات مميزة نموذجية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )28 151(. 150 تكون خاليا البالزما وفيرة بشكل نموذجي عند السطح البينيوفي جميع أنحاء الفصيص ولكن قلتها في االرتشاح االلتهابي )34% من الحاالت( ال يمنع التشخيص ) ( 152 ومع ذلك ال توجد سمة مورفولوجية )شكلية( واصمة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. التهاب الكبد الحديليس متخصص لمرض ما وقد يظهر المرضى ذوي المرض المتصل باألدوية أو الفيروسي أو متوسط التمنيع سمات مشابهة. التهاب الكبد شامل الفصيص Panlobular hepatitis والنخر المجتسر والنخر الهائل جميعها عالمات على النشاط االلتهابي الوخيم وموجودة بشكل أقل شيوعا ولكنها جزء من الطيف النسيجي )27( وقد تحدث في البداية الحادة للمرض. النمط النسيجي المميز هو التهاب الكبد الشامل للعنيبة panacinar hepatitis )انهيار الخاليا المتنية( وخاصة في الخزعات المأخوذة أثناء البداية الحادة وتشابه جدا التهاب الكبد المستحث بالدواء ) (. وبشكل بديل قد يكون النخر المحيط بالمركز )المنطقة )3Rappaport موجودا وهو يشابه أيضا اإلصابة السمية الحادة ) (. 156 تم تقديم هذه اآلفات النسيجية حديثا من قبل مجموعة دراسة فشل الكبد الحاد في معهد الصحة الوطني األمريكي كمجموعة من المعايير التشخيصية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مقدمة باعتبارها فشل كبدي حاد )37(. تشتمل السمات اإلضافية في حاالت فشل الكبد الحاد بسبب مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي على وجود ج ريبات لمفاوية بابية وارتشاح التهابي غني بخاليا البالزما والتهاب مركزي في حوائط األوردة )37 107(. ظهر االنتقال من التهاب الكبد المحيط بالمركز إلى التهاب الكبد الحدي في خزعات متتالية من مرضى لديهم بداية حادة للمرض )158(. تقترح هذه المالحظات أن نمط اإلصابة حول الوريدي قد يكون عبارة عن مظهر نسيجي لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ف ق د في الخزعات التي تم الحصول عليها الحقا أثناء سير المرض. يمكن أن ترى آفات أخرى مثل الورم الحبيبيأو التهاب األقنية الصفراوية أو التنكس الدهني أو التهاب وتندب الكبد ولكنها إذا كانت جلية فإنها تقلل احتمالية تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. تم وصف ارتشاح لمفاوي التهابي للقنوات الصفراوية في 10% من الحاالت ولكن هذه الحاالت كانت عادة تفتقر إلى السمات السريرية والسيرولوجية والمناعية لمرض التشمع الصفراوي األولي وكانوا مستجيبين للعالج بالستيروديدات القشرية مثل المرضى المصابين بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الكالسيكي )63 159(. في وقت التشخيص تكون هناك مراحل مختلفة من التليفموجودة وحوالي ثلث المرضى بالفعل قد طوروا تشمع ) (. 151 يزيد التقييم العيني باستخدامجراحة المناظير عن طريق فتحات متناهية الصغر mini-laparoscopy معدل اكتشاف التشمع بنسبة حوالي الثلث حيث الطبيعة ضخمة العقيدات لتشمع مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي قد تؤدى إلى نتائج خزعة سلبية خاطئة تغفل عنالحواجز الليفية بين العقيداتالتجددية ) (. من الجدير باالهتمام أن السمات النسيجية للنشاط االلتهابي النخري ووخامة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي غالبا ما تكون غير متوازية مع النشاط الكيميائي الحيوي للمرض )27 40( ولذلك تقدم خزعة الكبدمعلومات حول تنبؤ مآل المرض وإدارته ألن على سبيل المثال قد يؤثروجود تشمع على اختيار وجرعة العوامل الكابتة للمناعة الموصوفة بينما تقترح الحاجة إلى فحص منتظم للمضاعفات مثل الدوالي المريئية وسرطان الخلية الكبدية. يوصى بشدة مراجعة األنسجة من قبل أخصائي علم األمراض واألنسجة)الهستوباثولوجيا(الخبير حيث ينبغي أن يناقش أصعب الحاالت مع الطبيب السريري. يجب أن يزن أخصائي علم األمراض النشاط االلتهابي بمساعدة حاصل مؤشر النشاط النسيجي HAI وذلك إلعطاء تقييم كمي للعملية االلتهابية لرصدها أثناء العالج والمتابعة. على الرغم من االهتمام المتزايد بالطرق غير الغازية لتقييم التليف وااللتهاب إال أنه تمت تأدية معظم الدراسات باستخدام هذه التقنيات في مجال التهاب الكبد الفيروسي C وثمة بيانات قليلة جدا متوفرة حول مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. ترتبط حدود االستخدام السريري لهذه الطرق في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي والسيما فيبروسكان Fibroscan بتدخل النشاط االلتهابي النخري في الطور المتورد من المرض وتراكب األطوار المتجاورة من التليف )162(. ثمة حاصل تشخيصي غير غازي مقترح حديثا للتنبؤ بالنشاط االلتهابي ووخامة التليف قائم على أساس المتثابتات المختبرية التقليدية في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ويوفر أداة مفيدة لرصد نشاط المرض أثناء العالج ولكن ال يمكنه استبدال الحاجة إلى الخزعة والسيما عند التشخيص )163(. المعايير التشخيصية المسجلة مجلة طب الكبد تم نشر نظام مسجل شامل يصنف كل سمة سريرية ومختبرية ونسيجية من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بما في ذلك االستجابة للعالج بالستيرويدات القشرية في عام 1999 من قباللمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي )27(. تم تطويرهذا النظام المسجل مبدئيا لتعريف الطوائف المتجانسة لمرضى التهاب الكبد المناعي الذاتيفي التجارب السريرية بدال من تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في المرضى المنفردين. تم تأييد هذا النظام المسجل في العديد من األبحاث ) ( و على الرغم من أنه تم تطويره باعتباره أداة بحثية لتوفير قابلية للمقارنة بين الكثافات في التجارب السريرية إال أنه تم استخدامه على نطاق واسع في الممارسة السريرية في تقييم المرضى الذين لديهم سمات قليلة أو غير نموذجية للمرض ال يسهل التعرف عليهابالمعايير الوصفية )167(. السمات النموذجية والتي تقوم عليها أساس التسجيل التشخيصي ملخصة في الجدول 5. عيوب النظام المسجل ذلك باعتباره أداة سريرية هي تعقيده وفشل التمييز المالئملمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عن المتالزمات الركودية الصفراوية. في عام 2008 تم تصميم نظام مسجل مبسط لكل ممارسة سريرية يومية وتم تقديمه من قباللمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي )28(. إنه يقوم على أساس أربعة متثابتات: وجود وعيارات أجسام مضادة ذاتية يتم الكشف عنها باستخدام التألق المناعي غير المباشر أومقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم )anti-sla/lp المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس )ألضداد ELISA وتركيز الجلوبيولين المناعي G في مصل الدم ووجود أنسجة نموذجية أو متوافقة وغياب دالالت التهاب الكبد الفيروسي )الجدول 6(. عند المقارنة مع نظام التسجيل األصليالمراجع للنظام المبسط حساسية أقل إلى حد ما )95% مقابل 100%( ولكن التخصصية أعلى )90% مقابل 73%( والدقة )92% مقابل 82%( )55 169( و وفقا لبعض الدراسات يبدو أنه يعمل جيدا مع المرضى الذين لديهم متغاير التهاب الكبد المناعي الذاتي- التشمع الصفراوي األولي AIH- )168 PBC 170(. إنه ال يصنف االستجابة للعالج بالستيرويدات القشرية )169( والتي تم تأييد تضمينها باعتبارها معيار إضافي ولكن يرجى أساسا منهأن يخدم بمثابة دليل لبدء العالج حيث يمكن في تلك النقطةالزمنية أن تكون المعلومات حول االستجابة غير متوفرة طبيعيا. نظام التسجيل المبسط مفيد في استبعاد مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في المرضى الذين لديهم حاالت وسمات مناعية متزامنة ) ( ولكن من األرجح أنه يؤدى إلى استبعاد الحاالت غير النموذجية.) ( التقييم المسبق لهذه المعايير مطلوب لتأكيد هذه المالحظات. في الخاتمة المعايير المبسطة هي صديقة للمستخدم وأداة جيدة للممارسة السريرية اليومية ولكن بدون )المعيار الذهبي التشخيصي( فيجب على األطباء السريريين األخذ في االعتبار أيحاصل تشخيصي فقط في مساعدتهم على تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )172( ويجب استخدام المعايير إلى جانب الحكم السريري. في هذا السياق قد يتم إغفال مجموعة فرعية من المرضى وخاصة هؤالء الذين لديهم بداية حادة أو خاطفة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي عند استخدام معايير التشخيص القياسية وبالتالي يتطلبون انتباها خاصا. يتميز مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي الحاد أو الخاطف ببداية مفاجئة لألعراض وغالبا يكون مصاحب لفشل كبدي حاد. يرتبط التحدي في هذا التشخيص بنقص التعريف المقبول على نطاق واسع )173( ونقصالنمط الظاهري المميز لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. في الواقع 25% إلى 39% من المرضى الذين لديهم بداية حادة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي لديهم مستويات طبيعية من الجلوبيولين المناعي G ) ( بينما 9% إلى 17% من االختبارات سلبية فيما يخص األجسام المضادة الذاتية الموجودة في الجسم )39 106(. يمكن تفسير النسبة المئوية األعلى لهؤالء المرضى الذين لديهم مستويات طبيعية من الجلوبيولين المناعي G في هذا الوضع بالمدة القصيرة للعملية االلتهابية. اختبار خزعة الكبد أساسي على الرغم من أن اآلفات الكالسيكية الواصمة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي تكون غير موجودة غالبا واآلفة األكثر بروزا هي النخر حواللمركز ) (. إلى هذا الحد توجد بيانات أقل حول استخدام أنظمة التسجيل المنشورة في حالة البداية الحادة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ) (. في 70 مريض لديهم فشل كبد خاطف دعم نظام التسجيل المراجع تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في 40% من الحاالت بينما تم تعريف 24% فقط باستخدام نظام التسجيل المبسط )169(. في سلسلة أخرى تتكون من 55 مريض لديهم بداية حادة أو خاطفة كانت نسبة 91% لديهم نتيجة متوافقةمع مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مع نظام التسجيل المراجع مقابل 40% مع النسخة المبسطة )174(. يجب إجراء المزيد من التقييمالستخدام أنظمة التسجيل التشخيصية في هذا الوضع من المرضى في المستقبل. 981 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

12 إرشادات الممارسات السريرية 10. مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو تشخيص سريري. يعتمد التشخيص على وجود أجسام مضادة ذاتية وفرط جاما جلوبيولين الدم واألنسجة النموذجية أو المتوافقة )II-2( 11. إن وجود مستويات مرتفعة من الجلوبيولين المناعي G وخاصة في غياب التشمع هي سمة مميزة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. الجلوبيولين المناعي G المرتفع انتقائيا في غياب ارتفاع مستويات الجلوبيولينات المناعية A وM هو أمر موحي بشكل خاص بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )II-3( 12. مستويات الجلوبيولين المناعي G أو جاما جلوبيولين ال تمنع تشخيص مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. يظهر معظم هؤالء المرضى انخفاضا كبيرا في مستويات الجلوبيولين المناعي G عند العالج )III( 13. األجسام المضادة الذاتية غير المتخصصة لعضو معين والتي تدور في الدورة الدموية موجودة في األغلبية العظمى من مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي. تم استخدام شواكل األجسام المضادة الذاتية لمرض للتصنيف الفرعي التهاب الكبد المناعي الذاتي. - التهاب الكبد المناعي الذاتي- 1 )األجسام المضادة للنواة ANA و/ أو األجسام المضادة للعضالت الملساء SMA إيجابية( - التهاب الكبد المناعي الذاتي- 2 )األجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول )anti-lkm1( واألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع الثالث )anti-lkm3( و/ أو األجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول anti-lc1( إيجابية(. - التهاب الكبد المناعي الذاتي- 3 )أضداد المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس anti-sla/lp إيجابية(. المقتضيات السريرية الناتجة عن هذا التصنيف الفرعي غير أكيدة )II-2( 14. التألق المناعي غير المباشر هو االختبار المناسب للكشف عن األجسام المضادة للنواة ANA واألجسام المضادة للعضالت الملساء SMA واألجسام المتخصصة المضادة لألجسام الصغيرة )الميكروزومات( الكبدية/ الكلوية من النوع األول an-( )ti-lkm1 ومن النوع الثالث )anti-lkm3( واألجسام المضادة لمستضد العصارة الخلوية الكبدية من النوع األول.anti-LC1 المقايسات المناعية )مقايسة الممتز المناعي المرتبط باإلنزيم /ELISA التبقع الغربي( هي االختبارات المناسبة للكشف عن المستضدات الكبدية المنحلة/ ومستضد الكبد والبنكرياس.anti-SLA/LP يجب تسجيل الطرق والقيم الفاصلة من خالل المختبر )III( عالج االتهاب الكبدى المناعى الذاتي إن الهدف من عالج مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو الحصول على هدأة كاملةللمرض ومنع التقدم األكثر لمرض الكبد. يتطلب ذلك عالج مداومة مستمر تقريبا أو )يمكن تحقيقه فقط في أقلية من المرضى( تحريض لهدأة مستدامة بعد انسحاب العالج. تقوم أنظمة العالج الكابتة للمناعة الحالية على أساس دراسات كانت منشورة غالبا في السبعينيات والثمانينيات ) (. أظهرت هذه الدراسات أن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي غير المعالج المتوسط إلى الوخيم )النخر المتمادي في خزعة الكبد ومستويات ناقلة أمين األسبارتات ASTأكثر 5 من مرات الحد األعلى الطبيعي ومستويات الجلوبيولين C أكبر 2 من الحد األعلى الطبيعي( كان لها تنبؤ ضعيف جدا وقد أظهرت أن العالج الكابت للمناعة يحسن اختبارات وظائف الكبد ويحسن األعراض ويطيل نجاة المرضى. بما أن تلك الدراسات تم إجراءها قبل اكتشاف مرض التهاب الكبد الفيروسي C فعلى األرجح أنها قد شملت المرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي C. منافع العالج الكابت للمناعة في المرضى األكبر سنا والذين ال تظهر عليه أعراض مع نشاط التهابي نخري طفيف في خزعة الكبد غير مؤسسة جيدا فيما يخص النقاط االنتهاء السريرية وتظل إدارتها مثيرة للجدل )الشكل 3(. يجب أن تتم موازنة اآلثار الجانبية المرتبطة بالعالج مع خطر تقدم المرض تحت السريري وتطوره إلى مرض ذو أعراض وأيضا تفقداالستجابة الكاملة والمستدامة للعالج. تم تسجيل نجاة لمدة 10 سنوات في المرضى غير المعالجين والمصابين بمرض طفيف بنسبة 67-90% ) ( وفي دراسة غير منضبطة كان معدل نجاة المرضى غير المعالجين والذين ال تظهر عليهم أعراض مشابه لهؤالء الذين تلقوا كابتات مناعية )44(. وبالتالي قد يكون قرار عدم العالج مبررا وخاصة إذا كانت هنالك آثار ضائرةمرتبطة باستخدام الستيرويدات. باإلضافة إلى ذلك قد يحدث انصراف تلقائي لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )182(. ومع ذلك يجب االعتراف أيضا بأن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي غير المعالج له سلوك مرضيمتقلبوغير متوقع وأن هناك نسبة محتملة من المرضى الذين ال تظهر عليهم األعراض قد أصبحوا ذوي أعراض أثناء سير متابعة مرضهم )44 183( والتقدم نحو مرض كبد في المرحلة النهائية مع فشل كبدي وتطوير سرطان الخاليا الكبدية يكون ممكنا )181(. مرض طفیف ) ALT<3x الحد الا على الطبیعي مؤشر نشاط التھاب الكبد <18/4) ولا یوجد تلیف متقدم تشخیص التھاب الكبد المناعي الذاتي مرض نشط (مؤشر نشاط التھاب الكبد 18/4) تشمع/تلیف متقدم* 15. اإلثبات النسيجي اللتهاب الكبد هو شرط أساسي لتشخيص التهاب الكبد المناعي الذاتي وينبغي أن يكون جزء من اإلجراءات التشخيصية األولية )II-2( 16. ال توجد سمات مورفولوجية واصمة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ولكن يعد التهاب الكبد الحدي والنخر حول البابي واختراق الخلية وتورد خاليا الكبد جميعها أعراض موحية بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. يجب تسجيل تلك السمات من قبل طبيب األمراض باإلضافة إلى تصنيف درجات )مؤشر نشاط التهاب الكبد( ومراحل المرض )II-2( 17. قد يكون النخر حول المركزي موجودا في البداية الحادة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ويكون غير قابل للتمييز نسيجيا عن اإلصابة الكبدية المستحثة باألدوية )II-3( 18. نظام التسجيل المبسط لعام )2008( الخاص بالمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي هو أداة مفيدة للمارسة السريرية اليومية )II-2( العلاج اختیاري یقوم قرار الفرد على أساس: -السن -المرضیة المصاحبة -تفضیل المریض -اختبارات مصل الدم إذا لم تتم مراقبة علاجیة كل 3 شھور IgG), ALT ) یجب متابعة خزعة الكبد إذا كانت ھناك زیادة في مستویات TLA و/ أو GgI علاج تحریضي یلزم المعالجة عند األخذ في االعتبار االستجابة للعالج يمكن أن يكون نظام التسجيل المراجع لعام 1999 الخاص بالمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي مفيدا في تشخيص الحاالت الصعبة )II-2( 19. ينبغي األخذ في االعتبار تصوير األقنية الصفراوية بالرنين المغناطيسي في حالة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي البالغين ولديهم تغيرات ركودية صفراوية مختبرية وذلك لتمييز التهاب األقنية الصفراوية المتصلب )II-3( الشكل 3 خوارزمية عالجية مع قرارات لكل حالة على حدة حول الشروع في العالج بالستيرويدات مستنيرة بتقييمات القيمة القاعدية. على سبيل المثال مريض ذو مرض نشط )ناقالت أمين مرتفعة> 3 القيم الطبيعية ومؤشر نشاط التهاب كبدي )18/HAI)<4( يتطلب العالج. المعالجة غير مشار إليها غالبا في حالةالتشمع المنطفأ الالمعاوض إال إذا كان الحاصل االلتهابي مرتفعفي خزعة الكبد. 20. يمكن أن يالحظ الوجود المتزامن لسمات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي مع أمراض الكبد الركودية الصفراوية في كال حالتي التشخيص والمتابعة. يجب إجراء االختبارات التشخيصية للتشمع الصفراوي األولي والتهاب األقنية الصفراوية المتصلب في المرضى الذين بظهرون سمات الركود الصفراوي )II-2( 982 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

13 باإلضافة إلى ذلك بما أن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي هو مرض يدوم طوال العمر والتليف التقادمي قد يأخذ العديد من السنوات ليصبح ظاهر سريريا قد تكون الدراسات الشهودية المتعلقة بالمراقبة المنشورة قصيرة جدا وقد تكون قد اشتملت على عدد مرضى قليل جدا لتوضيح منفعة العالج بالكابتات المناعية في حاالت المرض األخف. إن المساق المتقلب للمرض وخطر تقدم المرض تحت السريري هما ما يجعالنه ذو أهمية حرجة وبالتالي إذا ت رك المرضى الذين يعانون من مرض طفيف دون عالج فيجب أن يخضعوا بالرغم من ذلك لمراقبة الحقة منتظمةتشمل خزعة الكبد في المتابعة إذا كانت مستويات إنزيم ناقلة أمين األالنين ALT و/ أو الجلوبيولين المناعي G زائدة أو متقلبة )الشكل 3(. في المرضى الذين تظهر عليهم األعراض والمرضى الذين لديهم تليف متقدم أو تشمع يجب دوما أن تبدأ المعالجة حيث يمثل ذلك متنبئ سلبي بمآل المرض ) (. 160 باإلضافة إلى ذلك حتى في التليف المتقدم والتشمع تم تسجيل االنحسار المحتمل للتندببعد العالج الناجح. في ضوء الطبيعة التفاقمية لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي وفاعلية العالج باستخدام الكابتات المناعية توصي مجموعة إجماع اآلراء بوجوب تلقي جميع المرضى الذين لديهم مرض نشط للمعالجة. 21 يجب أن تهدف معالجة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي إلى الحصول على انصراف كيميائي حيوي ونسيجي كامل للمرض وذلك لمنع المزيد من تفاقممرض الكبد )II-2( 22 يجب أيضا أن تتضمن إدارة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي التعرف المبكر على المظاهر خارج الكبدية واألعراض واألمراض المناعية الذاتية المصاحبة وأيضا ترصد المضاعفات النوعية للمرض والمضاعفات المصاحبة للعالج )III( 23 يجب أن تتم معالجة جميع المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي نشط )I( يجب ضبط جرعة العالج وفقا لنشاط المرض )III( قد ال يتطلب المرضى فقط في حالة الهدأة )التلقائية( عالجا ولكن يجب متابعتهم جيدا )من ثالثة إلى ستة أشهر( )III( الحث على الهدأة تم إثبات منفعة النجاةنتيجة استخدام العالج باالستيوريدات القشرية مع أو بدون آزاثيوبرين azathioprine في عدد من التجارب المنضبطة التي تم إجراءها في الستينيات والسبعينيات ) (. في عام 1971 برهن العالم كوك وآخرون على منافع النجاة للعالج بالكابتات المناعية مقارنة مع العالج األحادي باستخدام بريدنيزولون ) 15 ملجم/ يوم( مع غ فل )دواء وهمي(. اختلفت معدالت الوفيات بشكل ملحوظ )14% مقابل 56%( )175(. تم تأكيد النتائج في دراسة من عيادة مايو Mayo Clinic بعد عام واحد الحق.قارنت هذه الدراسة بين العالج األحادي باستخدام بريدنيزون )بدءا بجرعة 60 ملجم/ يوم وتم تخفيضها إلى 20 ملجم على مدار أربعة أسابيع( والعالج األحادي باستخدام آزاثيوبرين )100 ملجم/ يوم( وعالج تركيبة )بريدنيزون بدءا بجرعة بريدنيزون 30 ملجم/ يوم وتم تخفيضها إلى 10 ملجم/ يومالمداومةمتحدة مع آزاثيوبرين عند 50 ملجم/ يوم( وغ فل )176( كان األثر النافع فيما يخص النجاة مشابها للعالج األحادي باستخدام بريدنيزون والعالج بتركيبة بريدنيزون/ آزاثيوبرين )معدالت الوفيات: 6% مقابل 7% مقابل 41% في مجموعة الغ فل( )179(. ومع ذلك كان نظام التركيبة مصاحبا بآثار جانبية أقل )10% مقابل 44%( )185(. تم تحقيق هدأة نسيجية في نسبة 75% من المرضى بعد 18 شهر من العالج النشط القائم على أساس البريدنيزون ولكنه تباطأ خلفالهدأة السريرية والكيميائية الحيوية بعدة أشهر. دللت هذه التجربة أيضا على أن العالج األحادي باستخدام آزاثيوبرين مستخدم كعالج تحريضي أدى إلى نسبة وفيات عالية )36%(. سجل أيضا موراي- ليون وآخروننسبة وفيات أعلى للعالج األحادي باستخدام آزاثيوبرين كعالج تحريضي مقارنة مع بريدنيزون )24% مقابل 5%( )177(. مجلة طب الكبد عند مقارنة إستراتيجية أخرى مع الجرعات المعايرةمنبريدنيزون )بدءا أيضا بجرعة 60 ملجم/ يوم( للحفاظ على نشاط إنزيم ناقلة األمين في مصل الدم عند مستوى أقل مرتين من الحد األعلى الطبيعي برهن سومر سكيل وآخرون على أن ذلك أدى إلى آثار جانبية أقل وخامة مقارنة مع نظام الجرعة الثابتة )بدءا بجرعة 60 ملجم/ يوم وتم تخفيضها إلى 20 ملجم على مدار أربعة أسابيع( مع تأثير مشابه على األعراض السريرية والمتثابتات الكيميائية الحيوية. ومع ذلك تم تحقيق الهدأة النسيجية في نسبة فقط 25% و 30% بعد 24 و 36 أسبوع على الترتيب )186(. في عام 1982 برهن تاج- جينسين وآخرون مرة أخرى على تفوق العالج األحادي باستخدام بريدنيزون على العالج األحادي باستخدام آزاثيوبرين في تحريضالهدأة )187(. على الرغم من قيود هذه الدراسات السابقة )مع عدم إتاحة اختبار التهاب الكبد الفيروسي C في ذلك الوقت( إال أنها توفر دليال قهريا على أن استخدام نظام تركيبة بريدنيزو)لو(ن/ آزاثيوبرين له أفضل شاكلة في ألنهيجمع بين الفعالية العالية مع الحد األدنىلآلثار الجانبية. على الرغم من أن العالج األحادي باستخدام بريدنيزولون والعالج باستخدام تركيبة بريدنيزولون/ آزاثيوبرينيعتبران متساويين الفاعلية )34( إال أن عالج الخط األمامي باستخدام التركيبة قد يكون مفضال والسيما في المرضى الذين لديهم استباق عالي لآلثار الجانبية مثل النساء في فترة ما بعد سن اليأس واألشخاص غير المستقرين عاطفيا وتخلخل العظام الموجود سلفا ومرضى السكر الق ص ف )المعتمد على األنسولين( ومرضى ارتفاع ضغط الدم غير المستقر أو مرضى السمنة. وبصورة مشابهة غالبا ما تكن المرضى اإلناث صغيرات السن قلقات حول اكتساب الوزن واآلثار الجانبية التجميلية نتيجة استخدام العالج بالستيرويدات والذي قد يؤثر بشكل ضائر على االمتثال والحاصل النهائي للمعالجة. يلزم نهج عملي لهذه المسألة لضمان أفضل نتائج على المدى الطويل.يوضح الجدول 7 نظام تجريع مقترح. يوضح الجدول 7 نظام جرعات مقترح. ينصح بتوخي الحذر عند استخدام آزاثيوبرين في المرضى الذين لديهم خباثة أو نقص عدد الكرياتوعوز مؤكد إلنزيم ناقلة ميثيل ثيوبرين TPMT )انظر أدناه( وأيضا النساء الحوامل وفي تلك الحاالت يجب إجراء تحليل المنفعة- والخطر على مستوى المرضى الفرديين )انظر أدناه(. باإلضافة إلى نظام البريدنيزولون/ آزاثيوبرين المعهود والموصى به أيضا في إرشادات الجمعية اففريقية لدراسة أمراض الكبد )34(AASLD والمجتمع البريطاني لطب الجهاز الهضمي )40( BSG تم اقتراح تعديالت طفيفة عديدة وتم استخدامها في الممارسة السريرية في العديد من مراكز الخبراء. أظهرت الجرعة األعلى من بريدنيزو)لو(ن )تصل إلى 1 ملجم/ كجم/ يوم( في تركيبة مع آزاثيوبرين أنها تؤدي إلىتطبيعأسرع إلنزيمات ناقلة األمين في مصل الدم في المرضى غير المصابين بالتشمع )188(. على الرغم من غياب االنخفاض الكبير المبكر في مستوى إنزيمات ناقالت األمين ) ( وفشل التطبيع )190- (192 هما متنبئات سلبية لنجاح العالج إال أن هذه اإلستراتيجية تبدو واعدة. يلزم األمر تأكيدا أن ذلكيترجم إلى حاصل أفضل على المدى الطويل وأنها استراتيجية مناسبة حقا لجميع المرضى. ثمة إستراتيجية معقولة أخرى وهي تأخير تأسيس آزاثيوبيرن والبدء بالعالج األحادي بالبريدنيزون. يمكن أن يكون تأخير إعطاء آزاثيوبيرن )عادة بحوالي أسبوعين( مفيدا فعليا في إدارة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي حيث أنه يمكن من ناحية أن يساعد على حل الشكوك التشخيصية بينما من جانب أخر يتجنب المعضلة التشخيصية للتمييز بين السمية الكبدية المستحثة باآلزاثيوبرينوعدم االستجابة األولية. على الرغم من أن السمية الكبديةآلزاثيوبرين هي أمر غير شائع إال أن تكراراها تزايد في المرضى الذين لديهم مرض كبدي متقدم )3(. بوجه عام يجب أن تكونمعالجة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي موجهة لالستجابةويجب أن تقوم أنظمة العالج على أساس فردي تبعا الستجابة المريض وتحمله للمعالجة. يوضح الشكل 4 إستراتيجية التحريض المقترحة. 983 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

14 إرشادات الممارسات السريرية مرض التهاب الكبد AIH المناعي الذاتي ملجم/ predniso(lo)ne كجم/ يوم mg/kg/d بريدنيزو)لو(ن استجابة response جيدة Good Insufficient استجابة غير كافية response عدم تحمل intolerance آزاثيوبرين Azathioprin- إضافة gradually آزاثيوبرين بالتدريج Add azathioprine وصوال إلى 2-1 mg/kg/d ملجم/ 1-2 to كجم/ up يوم Consider اعتبار عدم االمتثال non-compliance Consider اعتبار تشخيصات بديلة alternative diagnoses Second-line عالج الخط الثاني therapy )عادة MMF) ميكوفينوليت (usually موفيتيل( of تخفيض trial تدريجي steroids (ideally للستيرويداتTaper )تجربة مثالية النسحاب withdrawal) steroid الستيرويدات زيادة to الجرعة إلى 100 Increase ملجم 100 mg prednisolone عبر الوريد i.v. Manage إدارة المرض البديل alternative disease استجابة Response استجابة response غير كافية Insufficient Individualize )6-TG مستويات doses فحص (consider فردي )اعتبار checking على أساس الجرعات 6-TG levels) to achieve طبيعيين and وIgG maintain ALT normal على والحفاظ لتحقيقALT and IgG اإلحالة إلى diagnosis, of مركز تخصصي confirmation لتأكيد centre for التشخيص وتقييم specialist زرعto الكبد و/ Refer أو LTX-evaluation and/or بديلة alternative كابتات مناعية immunosuppressives الشكل 4. استراتيجية عالجية في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. تتطلب المعالجة تحريض للهدأة وعالج مداومة مديد. يتم التحريض باستخدام الستيرويدات وتتم إضافة ثيبيورينات كاستراتيجية احتياطية للستيرويد. نقاط النهاية المختبرية هي تطبيع الجلوبيولين المناعي G وناقلة أمين األالنين :ALT. MMF ميكوفينوليت موفيتيل الجدول 7. اقتراح معالجة المرضى البالغين المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي )مثال 60 كجم(. األسبوع 1 بريدنيزولون )ملجم/ يوم( 60 )=1 ملجم/ كجم من وزن الجسم( آزاثيوبرين )ملجم/ يوم( *100 *100 * من األسبوع 10 *100 * تخفيض البريدنيزولون إلى 7.5 ملجم/ يوم إذا بلغت إنزيمات ناقالت األمين المستوى طبيعي وبعد ثالثة أشهر إلى 5 ملجم/ يوم مع التخفيض التدريجي على فواصل زمنية من ثالثة- أربعة أشهر على حسب عوامل خطر المريض واستجابته. جرعة آزاثيوبرين تبلغ 2-1 ملجم/ كجم تبعا لوزن الجسم. يهدف العالج إلى الحصول على هدأة كيميائية حيوية ونسيجية كاملة. في المرضى الذين يظهرون استجابة فورية مع تطبيع كامل إلنزيمات ناقالت األمين والجلوبيولينات المناعية G ضمن الحدود الطبيعية للمتابعة تكون خزعة الكبد إليضاح الهدأة النسيجية أيضا غير مطلوبة طبيعيا حيث فرص النشاط االلتهابي الواضح التي تتطلب كبت مناعي متزايدمنخفضة جدا. خزعة المتابعة مثلها مثل أي إجراء غازي موصى بها إذا كان من المرجح بشكل ما أن التغير في اإلدارة ناتجعن اإلجراء ذلك بوجه خاص هو الحال في المرضى الذين لديهم استجابة أقل من المثلى للكابتات المناعية وفي المرضى الذين يعانون من آثار جانبية للعالج. في هذه الحاالت يجب موازنة تقييم المخاطر الفردي لتقدم المرض مقابل اآلثار الجانبية )المحتملة(للعالج ويمكن أن يساعد تقييم تصنيف درجات المرض يمكن أن يساعد في ذلك. تقترح الدراسات الجارية أنه يمكن أيضااستخدام فحص فيبروسكان في المتابعة. يمكن أن تكون زيادة تيبس الكبد نتيجة إما إعادة تنشيط المرض مع ارتشاحات التهابية متزايدة ووذمة أو نتيجة التليف المتفاقم )أو كليهما(. في دراسة منظوريةحالية مزدوجة التعمية معش اة تجربة من الطورIIb لمرضى بدون تشمع )193( تمت المقارنة بين بوديسونيد )9 ملجم/ يوم( وآزاثيوبرين )2-1 ملجم/ كجم/ يوم( معطيان لمدة ستة أشهرمع الكبت المناعي التقليدي القائم على أساسالبريدنيزونوآزاثيوبرين. أظهر العالج باستخدام بوديسونيد/ آزاثيوبرينتطبيع ناقالت األمين بشكل أكثر شيوعا وآثار جانبية أقل مقارنة مع تركيبةالبريدنيزون )40 ملجم/ يوم مخفض تدريجيا إلى 10 ملجم/ يوم( وآزاثيوبرين )2-1 ملجم/ كجم/ يوم( وكان فائقا في نقطة نهاية متحدة. تم تحقيق هدأة كيميائية حيوية كاملة بدون آثار جانبية نوعية للستيرويدات في 47% من المرضى الذين تم إعطائهمبوديسونيد مقابل 18.4% تم 984 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

15 إعطائهمبريدنيزولون. ومع ذلك بيانات المتابعة حول أنسجة الجسم وبيانات المدى الطويل غير متوفرة. كانت معدالت الهدأة في ذراع التحكم في هذه التجربة منخفضة جدا وأقل بوضوح من سلسلة الحاالت المنشورة سابقا ومن المحتمل أن ذلك يرجع إلى جدول تخفيض الجرعة الثابتة في مجموعة البريدنيزون وجرعة البريدنيزون المنخفضة جدا المستخدمة. بينماتم إعطاءبوديسونيد في هذه التجربة بجرعة عالية حتى تمت مالحظة االستجابة وكانت المعالجة موجهة لالستجابة لم يكن ذراع التحكم يقدم انحياز في التجربة. ومع ذلك أظهرت هذه التجربة فعالية البوديسونيد في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. تم تسجيل االستخدام الناجح للبوديسونيد أيضا في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في سلسلة حاالت صغيرة أخرى ) ( ولكن تم وصف الفشل أيضا في سلسلة أخرى )197(. يجب أن يوازن قرار استخدامالبوديسونيد في مريض محدد شاكلة منفعة اآلثار الجانبية المرتقبة مقابل الشكوك في القوة وفاعلية المدى الطويل. البوديسونيد له نسبة 90% تصفية كبدية بالمرور األولي ويجب عدم استخدامه في المرضى الذين لديهم تشمع في الكبد أو الذين لديهم تحويل حول كبدي وذلك نظرا للخطر العالي لآلثار الجانبية في المرضى غير المحميين بأيض المرور األولىالفعال ) (. وباإلضافة إلى ذلك يجب أن يتأثر القرار بوجود أمراض متوسطة التجميع خارج كبدية متزامنة حيث أنسوراتهاقد تكون محتملة ) (. يمكن لذلك األخذ في االعتبار البوديسونيد )9 ملجم/ يوم( باإلضافة إلى آزاثيوبرينفي عالج المرضىغير المصابين بالتشمع والذين لم يتلقوا عالج لمرض الكبد سابقا naive والذين تكون لديهم مرض في المراحل األولى وفي المرضى الذين تكون لديهم اآلثار الجانبية النوعية الصعبةالرئيسية للستيرويدات متوقعة. ومع ذلك لدينا معلومات قليلة حول النهج األفضل لتخفيض الجرعة في العالج بالبوديسونيد. نظرا لعمر النصف القصير للبوديسونيد من غير الواضح إذا كان تخفيض الجرعات إلى مرتين يوميا )6 ملجم( وإلى مرة يوميا )3 ملجم( أمرا معقوال أو إذا كان يجب االستمرار على جرعة ثالث مرات يوميا وتخفيض جرعة الفرد من 3 ملجم إلى 2 ملجم و 1 ملجم. 24. بريدنيزو)لو(ن كعالج أولى يتبعه إضافةآزاثيوبرين بعد أسبوعين هو عالج الخط األوللمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )I( يجب أن تتراوح الجرعة األولية منبريدنيزو)لو(ن بين 0.5 و 1 ملجم/ كجم/ يوم. يمكن أن تحرض الجرعات األولية األعلى هدأة أسرع وإن يكنعلى حساب اآلثار الجانبية المرتبطة بالستيرويدات) II-2 ( 25. يمكن البدء بآزاثيوبرين طالما مستويات البيليروبن أقل من 6 ملجم/ ديسيلتر )100 ميكرو مول/ لتر( ومثاليا بعد أسبوعين من بدء العالج بالستيرويدات. يجب أن تكون الجرعة األولية 50 ملجم/ يوم ويتم زيادتها اعتمادا على السمية واالستجابة حتى الوصول إلى جرعة مداومة تبلغ 2-1 ملجم/ كجم )II-2( 26. يجب أن يكون عالج مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي موجه لالستجابة وأنظمة العالج يجب أن تقوم على أساس الحاالت الفردية )III( إن النقطة النهائية للعالج المرغوبة على اإلطالق هي الحصول على هدأة سريرية وكيميائية حيوية ونسيجية كاملة مع استجابة مستديمة بدون العالجبعد انسحاب الدواء من الجسم. ومع ذلك ال يمكن تحقيق ذلك في معظم المرضى. في 80 إلى 90% من المرضى تتحسن إنزيمات ناقالت األمينعلى الفور بعد إعطاء العالج الكابت للمناعة. في حوالي 20% من المرضى يمكن تحقيق هدأة مستديمة تتبع انسحاب العالج الكابت للمناعة بالعالج المحدود )مع متابعة متوسطة لمدة أكثر من ست سنوات( )201( والذي يمكن أن يتحسن بتطبيق معايير نقطة النهاية الصارمة قبل انسحاب المعالجة )انظر أدناه(. تالحظ عدم االستجابة األولية للعالج الكابت للمناعة في نسبة مجلة طب الكبد صغيرة فقط من مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي. يجب بالتالي أن تؤدى عدم االستجابة )أو االستجابة البطيئة جدا ( دائما إلى إعادة النظرالحذرة للتشخيص و/ أو إعادة تقييم االمتثالللعالج. بوجه خاص المرضى غير القوقازيين صغار السن ذوي تجليات حادة أو خاطفة للمرض ووجود نخر مندمج في أنسجة الكبد له خطر أعلى لفشل العالج ) (. المرضى الذين لديهم فشل كبدي ويفتقرون إلى تحسن مستوى البيليروبن في مصل الدم وحاصل نموذجنهايةمرحلةمرض الكبد MELD أثناء العالج يجب إحالتهم مبكرا إلى مركز زرع الكبد ويجب أن يؤخذ زرع الكبد في االعتبار حيث هذا النمط الظاهري للمرض له معدل وفيات عالي بدون زرع الكبد ) (. في المرضى الذين ليس لديهم فشل كبدي وال يستجيبون للعالج األولي يمكن تطبيق نظام عالج عالي الجرعة أو استراتيجيات عالج بديل )على النحو الذي تمت مناقشته بالتفصيل في مقطع )كثافات المرضى الخاصة(( )207(. 27 يجب أن يؤدى فشل االستجابة الكافية إلى إعادة النظر في التشخيص أو إعادة تقييم االمتثال للعالج )II-2( 28 في حالة المرضى الذين لديهم استجابة أقل من المثلى على الرغم من إعادة التأكد من التشخيص واالمتثال يجب زيادة جرعة البريدنيزون وآزاثيوبرين أو يجب استخدام أدوية بديلة )يرجى مراجعة المقطع حول )من الصعب معالجة المرضى(( )II-2( 29 يجب عالج المرضى الذين لديهم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي حاد وخيم بجرعات عالية من الستيرويدات القشرية عبر الوريد ) 1 ملجم/ كجم( مبكرا قدر اإلمكان. يجب أن يؤدى االفتقار إلى التحسن بغضون سبعة أيام إلى إدراج اسم المريض ضمن قائمة زرع الكبد الطارئ )III( االنسحاب من العالج يستجيب معظم مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتيجيدا للعالج الكابت المناعة القائم على أساس الستيرويدات ويتحسن مستوى إنزيمات ناقالت األمين في مصل الدم إلى مستويات تقع في نطاق المستوى الطبيعي ) (. يجب أن يكون التطبيع الكامل لناقالت األمين وأيضا تطبيع مستويات الجلوبيولين المناعي G هي أهداف معالجة المرضى الذين لديهم مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي حيث االرتفاعات المستمرة لناقالت األمين منبئة بما يلي )1( انتكاس بعد انسحاب العالج )2( نشاط في خزعة الكبد )3( تقدم المرض إلى التشمع و) 4 ( نتائج نهائية ضعيفة )185.) يتباطأ االنصراف النسيجي للمرض نموذجيا بعد بلوغ نقطة النهاية الكيميائية الحيوية )176(. ال يوجد دليل واضح على مدة العالج المثلى. ومع ذلك يجب أن يستمر العالج لمدة طويلة كافية لبلوغ هدأة نسيجية حيث التهاب الكبد الحدي المتبقي يظل موجودا في المرضى الذين لديهم مستويات ناقلة أمين األالنين ALT وهو مؤشر منبئبانتكاس المرض )212(. إلى جانب ناقالت األمين الم ط بعة في مصل الدميبدو أنتطبيع مستويات الجلوبيولين المناعي Gأيضا منبئباالنصراف النسيجي )108(. يجب مواصلة العالج لمدة ثالثة سنوات على األقل ولمدة 24 شهر على األقل بعد التطبيع الكامل لمستويات ناقالت األمين والجلوبيولين المناعي G )الهدأة الكيميائية الحيوية(. قد تقلل مدة العالج األطول من تكرار االنتكاس وبالتالي يمكن أخذها في االعتبار. في حالة المرضى الذين لديهم تجلي أولي وخيم للمرض وتحمل ضعيف للمعالجة بالتحريض يوصى بأداء خزعة الكبد قبل انسحاب العالج حيث الموجودات النسيجية منبئة بتقدم التليف واالنتكاس )108(. في المرضى الذين 985 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

16 إرشادات الممارسات السريرية لديهم نشاط مرض نسيجي متواصل )3< )HAI يجب أال تنقطع المعالجة بالكابتات المناعية حيث أن االنتكاس في هذه الحالة مؤكد تقريبا. أظهرت دراسة حديثة أن مستوياتناقلة أمين األالنين ALT أقل من نصف الحد العلوي الطبيعي إلى جانب مستويات الجلوبيولين المناعي G أقل من 12 جم/ لتر كانت منبئة جدا بانسحاب ناجحللعالج) 213 (. يجب إجراء تجربة النسحاب العالجعن طريق التخفيض التدريجي لعوامل الكبت المناعي ويجب مراقبة المرضى عن قرب. تتطلب توهجات نشاط مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أثناء عالج المداومة أو تخفيض العالج الالحق جرعات عالية من الكابتات المناعية وتمنعاالنسحاب الكامل للدواء )الشكل 5(. يكون انتكاس المرض متكرر )50-90%( بعد انسحاب الدواء ويحدث نموذجيا في األشهر اإلثنى عشر األولى بعد وقف العالج ) (. ومع ذلك يمكن أن يحدث االنتكاس الالحق ويستلزم الحاجة إلى مراقبة منتظمة طوال العمر للمرضى حتى بدون عالج الكبت المناعي )217(. يعرف االنتكاس على أنه عودة ظهور ارتفاع مستوىناقلة أمين األالنين >ALT 3 مرات الحد العلوي الطبيعي وفقا لمعاييرالمجموعة الدولية اللتهاب الكبد المناعي الذاتي ولكنه قد يكون موجودا أيضا بمستويات ارتفاع أخف لناقلة أمين األالنين ALT و/ أو زيادة في مستوياتالجلوبيولين المناعي G. عادة ما تكون خزعة الكبد غير ضرورية لتأكيد االنتكاس حيث ارتفاعاتناقلة أمين األالنين ALT تكون منبئة بصورة عالية. تم تسجيل تكرارا أعلى لالنتكاس مصاحبا لما يلي )1( االستجابة البطيئة لعالج الكبت المناعي )2( االرتفاع الدائم لناقالت األمين في مصل الدم و/ أو الجلوبيولينات والجلوبيولين المناعي G في مصل الدم )3( االلتهاب المتبقي في خزعة الكبد )4( مدة العالج األقصر ) ( في المرضى الذين لديهم بدء قابل للتعرف عليه )وقابل للتجنب( للتجلي األولي يبدو االنتكاس أقل شيوعا )47(. يتوافق عالج االنتكاس معالعالج األولي بالبريدنيزو)لو(ن وآزاثيوبرين ويكون مساويا في فاعليته في تحريضهدأة كما هو الحال في العالج األولي بالتحريض. ومع ذلك المراقبة الوثيقة بعد انسحاب العالج مع الكشف المبكر عن االنتكاس يسمح بجرعات أقل من كابتات المناعة إلعادة تحريضهدأة كاملة. من المهم أظهر المرضى الذين لديهم انتكاسات متعددة اختبار آثار جانبية أكثر ولديهم نتائج ضائرة ) ( ولذلك يوصى بعالج المداومة طويل المدى وغالبا الدائم في المرضى بعد االنتكاس. 30 تعرف الهدأةالكيميائية الحيوية بأنها تطبيع الجلوبيولين المناعي G وناقالت األمين.. تعرف الهدأة النسيجية بأنها نسيج طبيعي أو التهاب كبدي أدنى )II-2( أو مكافئ( 4 <HAI( 31 يجب مواصلة العالج الكابت للمناعة لمدة ثالث سنوات على األقل وعلى األقل عامين بعد التطبيع الكامل لناقالت األمين والجلوبيولين المناعي )G(II-2 العالج المداوم بعد إعادة تأسيس العالج وتحقيق انصراف سريري ومختبري يجب زيادة جرعة آزاثيوبرين إلى 2 ملجم/ كجم/ يوم حيث جرعة بريدنيزو)لو(ن تنسحب تدريجيا. يجب بعد ذلك االستمرار على العالج بآزاثيوبرينإلى أجل غير مسمى باعتباره عالج مداومة متواصل. البيانات التي تخص عالج المداومة باستخدام العالج األحادي بآزاثيوبرين بجرعات 2 ملجم/ كجم/ يوم مشجعة فيما يخص الوقاية من اآلثار الجانبية النوعية للستيرويدات واالنتكاس مع عدم االنتكاس أثناء عالج المداومة بآزاثيوبرين بعد عام واحد ونسبة معدل الهدأة 83% عبر متابعة متوسطة لمدة 67 شهر ) (. 221 أثناء عالج المداومة باستخدام آزاثيوبرين يجب مراقبة المرضى فيما يخص قلة عدد الكريات. يكون الخطر المتزايد للخباثات ممكنا على الرغم من أنه كما نوقش من قبل أمر جدلي )223(. في سلسلة حاالت صغيرة النسحابآزاثيوبرين بعد متوسط خمس سنوات 50% من المرضى انتكسوا بعد متوسط سبع سنوات )35(. الميزة الرئيسية لنظامآزاثيوبرين هي تجنب الستيرويدات القشرية واآلثار الجانبية الضارة المحتملةلها على المدى الطويل. ثمة استراتيجية بديلة إلعطاء البريدنيزولون بأقل جرعة ممكنة للحفاظ على مستويات ناقالت األمين في مصل الدم ضمن الحدود الطبيعية. الميزة الرئيسية للجرعة المنخفضة من جدول البريدنيزولون هي تجنب العالج طويل المدى باآلزاثيوبرين في الشباب البالغين القادرين على اإلنجاب وإزالة المخاطر النظرية للسرطان وتشوه األجنة. يجب مناقشةالمنفعة والمخاطر المحتملة لعالج المداومة باآلزاثيوبرين أو البريدنيزولون والتي ربما تدوم طوال الحياة مع المرضى واختيار أية إستراتيجية لتطبيقها في المرضى الذين حققوا هدأة يجب أن تقوم على أساس فردي. العوامل التي تؤخذ في االعتبار تشمل مرحلة مرض الكبد ووخامة التجلي األولي وتحمل عالج التحريض وقياسات كثافة العظام واألمراض المصاحبة وعوامل الخطر وأيضا عمر المريض. 36 في المرضى الذين لديهم مرض طفيف وغير متحملين العالج األحادي باآلزاثيوبرين يمكن أن يؤخذ العالج بالبريدنيزولون في االعتبار) II-2 ( 37 في جميع المرضى األ خر يجب أن يكون هدف عالج المداومة هو عالج أحادي باآلزاثيوبرين )أو ميكوفينوليتموفيتيلMMF ( خالي من الستيرويد. يجب ضبط عالج المداومة بجرعة الستدامة هدأة مستقرة مع مستويات ناقالت أمينوجلوبيولين مناعي G مطبعة. يمكن تقليل معدل االنتكاس بعد انسحاب البريدنيزلون بتطبيق آزاثيوبرين بجرعة تصل إلى 2 ملجم/ كجم/ يوم) II-2 ( 32 في المرضى الذين ال توجد لديهم هدأة كيميائية حيوية يجب عدم قطع العالج. في المرضى الذين كانوا في هدأة كيميائية حيوية لمدة أكثر عامين يجب أخذ خزعة الكبد في االعتبار قبل انسحاب العالج. في المرضى الذين لديهم نشاط مرضي نسيجي متواصل ( >HAI 3( يجب أيضا عدم قطع العالج) II-2 ( 33 أقلية صغيرة فقط من المرضى يظلون في هدأة بدون عالج مداومة. تتطلب تجربة انسحاب العالجتعاون وثيق بين المريض والطبيب. يحدث االنتكاس بشكل أكثر شيوعا بغضون 12 شهر بعد انسحاب العالج. ومع ذلك قد يحدث االنتكاس حتى بعد عدة سنوات الحقة. ولذلك يجب أن تتم مراقبة المرضى عن كثب بعد انسحاب العالج ويستمر الترصد طوال العمر. يمكن أن تسبقزيادة الجلوبيولين المناعي Gارتفاع ناقالت األمين في االنتكاس) II-2 ( المراقبة أثناء العالج يجب أن يكون للمرضى الذين بدءوا في العالج بتركيبة بريدنيزلون/آزاثيوبرين متثابتات مختبرية وسريرية ذات قيم قاعديةتتم مراقبتها أثناء األربعة أسابيع األولى. وبما أن جرعة الستيرويد يتم تخفيضها بالتدريج فإذن يمكن تمديد الفواصل الزمنية للمراقبة إلى واحد إلى ثالثة أشهر. مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي يتطلبون مراقبة على مدى الحياة حيث أن توهجات المرض واالنتكاسات تكون متكررة حتى بعد الهدأة الكاملة. يحدث االنتكاس بعد انسحاب العالج بشكل شائع بغضون 12 شهر.ولذلك يجب مراقبة المرضى عن كثب بعد انسحاب العالج. أثناء عالج المداومة يجب فحص المرضى على فواصل زمنية من ثالثة إلى ستة أشهر. 34 قد يتطلب عالج االنتكاس أو التوهج جرعات استيورويد مشابهة لنظام التحريض. يسمح الكشف المبكر عن االنتكاس بجرعات أقل للكابتات المناعية إلعادة تحريض الهدأة الكاملة) II-2 ( 35 المرضى الذين تلقوا كبت مناعي كافي وانتكسوا أثناء انسحاب الدواء أو الذين اختبروا توهج أثناء عالج المداومة الكافي يجب أن يواصلوا على الكبت المناعي بصورة دائمة) II-2 ( 986 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

17 مجلة طب الكبد TPMT هو إنزيمن اقلة ميثياللثيوبيورين هو عبارة عن إنزيم يدخل ضمن عملية التمثيل الغذائي لألزاثيوبرين. حيث يتحول األزاثيوبرين إلى 6 ميركابتوبيورين ثم يتحول هذا المنتج األيضي في الكبد إما إلى 6 ثيوجوانين أو 6 ثيو حمض اليوريك أو 6 ميثيل ميركابتوبيورين. )224( ويمكن لعملية فحص النمط الوراثي أو قياس نشاط إنزيم ناقلة ميثيل البيورين الذي يحفز تحول 6 ميركابتوبيورين إلى منتجات غير نشطة أن تتنبأ إلى حد ما بسمية األزاثيوبرين.) ( يمكن لنيوكليوتيدات 6 ثيوجوانين المسؤولة عن كال من خصائص الكبت المناعي والخصائص المضادة لإللتهاب التي يبديها األزاثيوبرين أن تتسبب في إحداث سمية تثبيط النخاع )228(. كما أن التحول غير الصحيح لمركب 6 ميركابتوبيورين إلى 6 ثيو حمض اليوريك أن يعمل على زيادة تحول 6 ميركابتوبيورين إلى نيوكليوتيدات 6 ثيوجوانين األمر الذي يمكنه بالتبعية أن يؤدي إلى زيادة سمية الجرعة الثابتة من األزاثيوبرين )229(. ويرتبط النشاط المنخفض إلنزيم ناقلة ميثيل الثيوبيورين بأليالت مختلفة مع كون األليل 3A هو أكثر هذه األليالت شيوع ا. ويعتبر التماثل الزيجوتي للنقص الكامل إلنزيم ناقلة ميثيل الثيوبيورين حالة نادرة )0,3%( ويرتبط بالنشاط بالغ االنخفاض ويمكن أن نوجه درجة خطيرة من السمية نتيجة لتراكم نواتج 6 ميركابتوبيورين األيضية النشطة على الرغم من أن فحص النمط الوراثي إلنزيم ناقلة ميثيل الثيوبيورين قد أبدى نتائج متباينة فيما يخص التنبؤ بالسمية ) (. ويحتمل أن يكون ذلك راجع ا إلى المسارات الحيوية المتبادلة للتمثيل الغذائي تغير الجزء الحامل للصفة من العشيرة وحث مادة التفاعل الذي يبديه نشاط إنزيم ناقلة ميثيل ثيوبيورين )232(. ولذلك فإنه ليس من السهل التعرف على المرضى الذين يعانون من األعراض الجانبية المصاحبة لألزاثيوبرين من خالل قياس نشاط إنزيم ناقلة ميثيل الثيوبيورين أو من خالل فحص النمط الوراثي كما أن المرضى غير المتحملين لألزاثيوبرين يبدون نشاط ا طبيعي ا أو قريب من الطبيعي إلنزيم ناقلة ميثيل الثيوبرين 230(.)233 وباإلضافة إلى ذلك فقد أتضح أنه يمكن تجنب هذه السمية في المرضى الذين يعانون من داء األمعاء اإللتهابي من خالل استعمال جرعات منخفضة مع مراقبة النواتج األيضية في الدم بعناية ) (. ولقد وجد أن التباين الزيجوتي لألليل منخفض النشاط مع النشاط اإلنزيمي المتوسط بنسبة تبلغ حوالي 10% من المرضى. وقد أتضح أنه في مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي ال يعتبر التباين الزيجوتي وال مستويات المنتج األيضي 6 ميركابتوبيورين مؤشرات يعتمد عليها لكفاءة أو سمية األزاثيوبرين ) ( 233 كما أنه كثير ا ما تواجه قلة الكريات بسبب التليف الكبدي. غير أن مع مالحظة العواقب الخطيرة المحتملة للعالج باألزاثيوبرين في حالة المرضى الذين يعانون من نقص إنزيم ناقلة ميثيل الثيوبرين الفوائد فيما يتعلق باألمان وإعادة الطمأنينة قد ترجح الحجج التي تتصدى لتعميم االختبار ولذلك فإن اختبار إنزين ناقلة ميثيل الثيوبيورين قد يتم إجراؤه إن أمكن قبل بدء العالج باألزاثيوبرين في حالة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي. في حالة المرضى الذين يعانون من نقص إنزيم ناقلة ميثيل ثيوبيورين قد يستعمل العالج الفردي بالبريدنيسولون أو جرعة منخفضة من البريدنيسولون بالتوليف مع ميكوفينوالت موفيتيل. غير أنه نتيجة لكون سمية األزاثيوبرين أكثر شيوع ا في حالة نقص إنزيم ناقلة ميثيل ثيوبرين فإن مراقبة كافة المرضى الذين بدأوا في العالج باألزاثيوبرين يعتبر أمر ا إلزامي ا حتى بعد اختبار نشاط إنزيم ناقلة ميثيل الثيوبرين. مجموعات خاصة من المرضى الحمل في حالة المرضى ذوي الحالة المستقرة لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي كثير ا ما ت ثار المسألة المتعلقة بالحمل والتلقيح. ومن ثم تبلور العديد من األبحاث بخصوص التوصيات الواجب مراعاتها. لقد وجد في مجموعات كبيرة من المرضى الذين حضروا مستشفى الملك الجامعية في الفترة فيما بين عامي 1983 و 1998 أن هناك 18 من المرضى لديهم 35 حالة حمل وقد تم رصد حالتين فقط تعاني من تشوهات عند الميالد من بين 31 مولود حي )82(. ولقد حدثت االرتفاعات في النشاط المرضي في أربع حاالت حمل وفي أربع حاالت إضافية في غضون ثالثة شهور من الوالدة. وفي مجموعة موسعة من نفس المؤسسة تم رصد 81 حالة حمل لعدد 53 سيدة مع حدوث 41% من حاالت الحمل أثناء التليف الكبدي )81(. وعند التلقيح كانت هناك 61 حالة حمل )75%( تتلقى العالج من التهاب الكبد المناعي الذاتي بينما كانت 75% من المرضى تتلقى عالج ا دوائي ا ومن بين هذا العدد كان هناك 27 مريض ا يتلقون عالج ا فردي ا بالبريدنيسولون )بمتوسط جرعة يبلغ 10 ملجم/ اليوم وبمدى يتراوح ما بين 2,5 40 ملجم( بينما كان ثمة 7 من المرضى يتلقون فردي ا باألزاثيوبرين )بمدى يتراوح ما بين 1 ملجم/ كجم/ اليوم 2 ملجم/ كجم/ اليوم( كما تلقى 25 مريض ا عالج ا مختلط ا من األزاثيوبرين )بمدى يتراوح ما بين 1 2 ملجم/ كجم/ اليوم( والبريدنيسولون )بمتوسط جرعة يبلغ 5 ملجم/ اليوم وبمدى يتراوح ما بين 2,5 20 ملجم(. وباإلضافة إلى ذلك فإن مريض ا واحد ا قد تلقى تاكروليموس )2 ملجم/ اليوم( بالتوليف مع بريدنيسولون )81(. ومن بين هؤالء المرضى الذين يتلقون العالج على النحو السالف ذكره كان هناك )74%( 46 قد استمروا على نظامهم العالجي لفترة تجاوزت العام قبل التلقيح. وفيما يتعلق بمعدل المواليد األحياء فقد بلغ 73% )59 81(. / وقد حدث النضج المبكر في )20%( 59 / 12 كما احتاج ستة من الرضع )11%( إلى دخول وحدة الرعاية الخاصة لألطفال. وفي حالة األمهات التي أصيبت بالتليف الكبدي في وقت التلقيح وجد أن معدل المواليد األحياء كان منخفض ا وزادت الحاجة إلى دخول وحدة الرعاية الخاصة لألطفال. وفيما يتعلق بالمعدل الكلي للمضاعفات األمية فقد بلغ )38%( 81 31/ من حاالت التلقيح. وقد حدث زيادة تدهور في النشاط المرضي في )33%( 81 / 26 من الحوامل. وقد لوحظ أن حدث ا أمي ا بالغ الضرر )الوفاة أو الحاجة إلى زرع كبد( أثناء الفترة البالغة 12 شهر من بعد الوالدة أو انهيار المعاوضة الكبدية أثناء فترة الشهور الثالثة بعد الوالدة قد حدثت مع تسع حوامل )11%( وقد كانت أكثر انتشار ا بصورة معنوية في حالة السيدات الالتي يعانين من التليف الكبدي. ولم يكن للعالج األمي تأثير معنوي على معدل المواليد األحياء أو معدل إنهاء الحمل أو معدل اإلجهاض أو فترة الحمل. وفيما يتعلق بالزيادات في التهاب الكبد المناعي الذاتي والذي يمثل الخلفية المرضية لذلك فإنه قد كان أكثر احتمالية في حالة المرضى الذين ال يتلقون عالج ا أو أولئك الذين تعرضوا لتدهور مرضي في العام السابق للتلقيح. وقد وجد أن المرضى الذين تعرضوا لتدهور مرضي مرتبط بالحمل قد كانوا أكثر تعرض ا النهيار المعاوضة الكبدية. ومن األهمية بمكان أنه لم يتم رصد حدوث أي تشوهات للمواليد بخالف تلك التي ذكرت في التقرير األصلي )81(. وفي مجموعة ألمانية تتضمن 42 سيدة حامل يعانين من التهاب الكبد المناعي الذاتي تم رصد 11 نتيجة ضارة تتصف بحدوث مضاعفات أمية خطيرة في أربع حاالت )238(. وقد ارتبطت تلك النتائج الضارة غير المفسرة بوجود أضدادالمستضداتالكبديةالمنحلة/ ومستضدالكبدوالبنكرياس وأضداد مستضدات الرو/ س س أ. كما حدث حاالت التدهور المرض أثناء الحمل في 21% من المرضى في حين تعرض 52% من المرضى لحاالت تدهور بعد الوالدة. وفي دراسة استقصائية لعدد 63 سيدة حامل مريضة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي لوحظ ارتفاع معدل الوالدة القيصرية ولكن لم تالحظ أي زيادة في حاالت والدة األجنة الميتة أو معدل تشوه األجنة )239(. 38. يمكن لقياسات نيوكليوتيدات الثيوجوانين أن تساعد بصورة استرشادية في تحديد جرعات األزاثيوبرين وكذلك في اكتشاف عدم االلتزام المحتمل. ويمكن أن ترجع المستويات غير القابلة لالكتشاف من نيوكليوتيدات الثيوجوانين إلى التغير في التمثيل الغذائي أو نتيجة لعدم االلتزام. كما أن المستويات المرتفعة من نيوكليوتيدات الثيوجوانين قد تشير إلى حدوث السمية II( - 2(. 987 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

18 Re-induce باستعمال remission with predniso(lo)ne إعادة حث الهدأة dose) بريدنيسو)لو(ني )جرعة induction )حث( هدأة Remission انتكاس Relapse Taper steroids, azathioprine-dose جرعة adapt األزاثيوبرين تقليص االستيرويدات أقلمة (consider مستويات 6 checking االعتبار فحص 6-TG في )يؤخذ levels) ثيوجوانين remission كلما تطلب to retain األمر االختفاظ required بالهدأة as Long-term (life-long?) عالج محافظ طويل األجل maintenance )طوال الحياة( treatment إرشادات الممارسات السريرية وفيما يتعلق بالقرار األخير حول تعديل الكبت المناعي سواء قبل التلقيح أو أثناء الحمل فإنه ينبغي أن يؤخذ على إدراك الخطر الواقع على كال من المريضة والحمل. ومما ال شك فيه أن المرضى الالتي يعانين من التليف الكبدي المتحقق منه يعتبروا على أكبر درجة من الخطورة المتمثلة في التعرض لنواتج ضارة أثناء الحمل وكذلك في العام األول من بعد الوالدة ولذلك فإنه ينبغي أن تتلقى هذه المجموعة أكبرقدر من العناية أثناء هذه الفترة. وعلى الرغم من الحقيقة القائلة بأن عقار األزاثيوبرين يعتبر ضمن الفئة )د( وفق ا لتصنيف إدارة الغذاء والدواء األمريكية )244( إال أن كال من األزاثيوبرين و 6 ميركابتوبيورين قد أبدى قدر ا من األمان النسبي في الحمل. وفي المقابل فإن ميكوفينوالت موفيتيل والذي ي صنف ضمن نفس الفئة يتصف بقدر أكبر معنوي ا من الخطر المسخي وينبغي أن يتم التوقف عن تناوله قبل الحمل وتجنبه بالكلية )245(. وفيما يتعلق بالرضاعة أثناء اإلصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي والكبت المناعي فإن القليل فقط من البيانات هو ما يتوافر. وقد تم التوصل إلى البيانات المتوفرة من خالل االستعمال أثناء اإلصابة بأمراض أخرى مثل داء األمعاء االلتهابي أو االضطرابات الدموية. وعموم ا يعتبر كال من أزاثيوبرين أو 6 ميركابتوبيورين آمن لالستعمال أثناء الرضاعة على الرغم من إمكانية رصد كميات صغيرة من النواتج األيضية في لبن الرضاعة. غير أنه لم يتضح أن ذلك األمر يمكنه أن يؤدي إلى حدوث مضاعفات للرضيع المعتمد على لبن األم في التغذية ) (. 39. ال تعتبر السيطرة على التهاب الكبد المناعي الذاتي متعارضة م الحمل وال مع الرضاعة الطبيعية II( - 2(. العالج المحافظ باألزاثيوبرين زائد/ ناقص بريدنيسو)لو(ني ينبغي أن يستمر II( - 2(. يمكن حدوث قدر بسيط من التدهور في الحالة المرضية في الثالثة شهور األولى وبالتحديد بعد الوالدة وقد يتطلب األمر زيادة مؤقتة في الكبت المناعي 2(. - II( يتعارض استعمال ميكوفينوالت موفيتيل مع الحمل 2(. - II( هدأة )مستوى طبيعي من Remission إنزيم ناقلة األلنين/ مستوى IgG) طبيعي من ALT/normal الجلوبين (normal المناعي( Reduce immunosuppression خفض الكبت stepwise المناعي تدريجي ا هدأة مستقرة monotherapy علىon العالج الفردي remission لمدة تزيد Stable على 36( months 24 ( 36 )شهر( >24 for Taper out immunosuppression إنهاء الكبت المناعي بصورة completely كاملة )يؤخذ في في biopsy) االعتبار من liver قبل prior أخذ عينة من (consider الكبد( Stable remission without هدأة مستقرة بدون treatment عالج مراقبة طول العمر life-long )كل Monitor 3 شهور لمدة (3-monthly for 1 year, then 6- سنة ثم كل monthly) 6 شهور( الشكل 5. تتبع مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي الذين حققوا الهدأة. يالحظ أن الهدأة الخالية من العالج تكون نادرة في حالة التهاب الكبد المناعي الذاتي وال يمكن تحقيقها في غالبية المرضى. وال توجد في كافة هذه المجموعات الكبيرة عالقة واضحة بين استعمال األزاثيوبرين أثناء الحمل وأي ا من النتائج الضارة. كذلك فإنه قد تم التحقق جيد ا في الدراسات الكبير على المرضى الذين يعانون من داء األمعاء االلتهابي من األمان النسبي لألزاثيوبرين أو 6 ميركابتوبيورين أثناء الحمل )240(. في الواقع ت قيم نتائج التحليل التجميعينتيجة السيدات الالتي يعانين من داء األمعاء االلتهابي وتعرضن للثيوبيورينات وفيما يتعلق بنسبة الترجيح المجمعة للوزن المنخفض عند الميالد والوالدة قبل األوان والتشوهات العقلية فإنها قد كانت )95% 1,01 فترة الثقة 1,06( 0,96 و )95% فترة الثقة 2,20( 1,26 و 1,45 )95% فترة الثقة 2,13( 0,99 على الترتيب. وفي الرجال وجد أن نسبة الترجيح المجمعة للتشوهات الخلقي قد كانت )95% 1,87 فترة الثقة 5,25( 0,67 )241(. ولذلك فإن االستمرار في تناول هذا العقار أثناء الحمل يعتبر أمر ا له مبرره. وعالوة على ذلك ففي مجموعة صغيرة د رست كحالة تتألف من 14 مريض تم فيها تخفيض الكبت المناعي أثناء الحمل وبعد الوالدة )أو والدة جنين ميت في حالة مريضة واحدة( 14 / 12 مريض قد بدى عليهم تدهور سريع في التهاب الكبد المناعي الذاتي )179(. كما يمكن لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي للمرة األولى أثناء الحمل أو )وهو ما يتعبر األكثر شيوع ا( في الفترة المتوسطة لما بعد الوالدة )80 242(. وينبغي معاملة ممثلي المؤشر بنفس الطريقة التي يتم بها معاملة المرضى غير الحوامل. وعموم ا فإن المجموعة الكبيرة المتاحة تدعم االستراتيجية القائلة بالحد األدنى من الضبط للكب المناعي القياسي )بريدنيسولون / أزاثيوبرين( أثناء فترة الحمل وبذلك يمكن تقليل خطر التدهور المرضي إلى أقل حد أثناء الحمل وبعد الوالدة. وبالمثل حيث أنه ينبغي توخي الحذر للعالج باستعمال مثبط إنزيم كالسينيورين على الرغم من أن البيانات المؤكدة المتعلقة باالستعمال الجاري للعالج بمثبط إنزيم كالسينيورين في حالة الحمل يمكن الحصول عليها فقط من المجموعات التي تم لها عملية زرع كبد )79 243(. 80 االطفال على نفس النحو السابق مناقشته في بند «وبائية التهاب الكبد المناعي الذاتي» فإن مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يالحظ وجوده في كافة األعمار واألعراق كما أن هناك مجموعة كبيرة من المرضى نشأت بصورة متزايدة من خالل العيادات المتنقلة أو عيادات المراهقين. وفيما يتعلق بالمبادئ العامة لمكافحة مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي حينما يظهر في األفال فإنها تكون مماثلة لتلك الخاصة بالبالغين مع وجود بعض المحاذير. كما أن دواعي استعمال العالج متماثلة )248(. وقد أوضحت العديد من المجموعات الكبيرة أنكينونة المرض تبدو أكثر ضراوة من حيث الظهور في األطفال عما في البالغين المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي. وال يزال هذا األمر غير واضح من حيث إمكانية إرتباطه بوجود أمراض مناعية ذاتية أخرى أو التأخر في التشخيص أو الحساسية الوراثية )249(. وبالمثل فإن التداخل مع أمراض أخرى بديلة وباألخص التهاباألقنيةالصفراويةالمصلب المناعي الذاتي في األطفال يعقد المسار التشخيصي )52 251( وحيث أنه في مرحلة التشخيص يكون لدى ما يزيد عن 50% من األطفال الدليل على إصابتهم بالتليف الكبدي كما أن الصور األخف من المرض ال ت رى في العادة فإن ذلك يبرر بدء العالج المبكر بعد التشخيص 52(.) ويمكن للمساق المرضي الحاد وكذلك التقارير التي تأخرت في تشخيصها أن تؤثر على التنبؤ بمآل المرض األمر الذي يبرر العالج المبكر باستعمال العقار. وكما هو الحال مع البالغين المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي قد يتم التوقف عن العالج فقط تحت ظروف نادرة وباألخص في حالة التليف الكبدي الشديد الخالي من النشاط االلتهابي وذلك فقط مع استشارة أخصائي الكبد. النظم العالجية فى االطفال المصابين بااللتهاب الكبدى المناعى الذاتى بالمقارنة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي في حالة البالغين نجد أن النظم العالجية لألطفال قد اشتقت بالدرجة األولى من الممارسات الكبيرة أحادية المركز وتعكس الخبرات والتحيزات لهذه المؤسسات ) (. وحتى اآلن لم يتم إجراء تجربة عشوائية تتعلق بقياس التهاب الكبد المناعي الذاتي في األطفال )258(. غير أنه وبالرغم من نقص التجارب المتحكم فيها على األطفال المصابين بإلتهاب الكبد المناعي الذاتي يوجد العديد من التقارير التي سجلت بصورة موثقة فعالية برامج العالج الحثي عند مستوى مماثل للمرضى البالغين الذين يتمتعون بالمستوى العادي إلنزيمات الكبد وحتى 90% من المرضى بعد فترة تصل إلى ست تسع شهور من العالج )52.) مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

19 وحتى اآلن يعتبر بريدنيس)ول(ون هو في الواقع الركيزة األساسية للعالج في كافة البرامج العالجية المسجلة لألطفال ومن المعتاد أن يتم تناوله في البداية في صورة جرعات تتراوح ما بين 1 و 2 ملجم/ كجم يومي ا )وحتى 60 ملجم/ يومي ا( )52 251( وفيما يتعلق بالجرعة اإلسترويدية فإن هناك تباين ا بشأنها حيث تتباين اآلراء في هذا الجانب من الرعاية حيث تدعوا بعض المؤسسات إلى التبديل السريع إلى العالج اإلستيرويدي اليومي البديل وذلك حتى يتسنى تقليل األثار الواقعة على تأخر النمو. وفي المقابل تفضل بعض المراكز جدول زمني يتضمن جرعات يومية منخفضة من بريدنيس)ول(ون. حيث أن هناك اهتماما من قبل األطباء واآلباء واألطفال بشأن العالج المعتمد على الجرعات العالية وتأثيره على النمو الخطي ونمو العظام والحفاظ على رونق الجسم فإنه عادة ما ينصح باالستعمال المبكر لألزاثيوبرين )1-2 ملجم/ كجم يومي ا( أو 6 ميركابتوبيورين )1,5 ملجم/ كجم يومي ا( لكافة األطفال ما لم توجد موانع لالستعمال )52 251( لقد قامت مؤخر ا دراسة هامة بتقييم برنامج عالجي حثي بديل لألطفال والمراهقين المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي )258(. وهي تمثل حالي ا التجربة العمياء المزدوجة المتحكم فيها الوحيدة للعالجات الخاصة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي في األطفال. وباستعمال بوديسونيد كبديل لبريدنيسون قام 46 مريض ا بالتسجيل في دراسة منظورية عمياء مزدوجة عشوائية متحكم فيها بشكل فعال ذات طور متعدد المراكز IIb دامت لمدة ست شهور لمقارنة بوديسونيد في عدد 19 مريض )تناولوا جرعات بلغت 3 ملجم مرتين أو ثالث مرات يومي ا( بعدد 27 مريض تناولوا بريدنيسون )40 ملجم/ اليوم تم تخفيضها إلى 10 ملجم/ اليوم(. وقد استقبلت كال المجموعتين أزاثيوبرين )1 2 ملجم/ كجم/ اليوم( متبوع ا بعالج مفتوح التسمية بالبوديسونيد استمر لدمة ست شهور. وقد تم تعريف نقطة نهاية الفعالية االبتدائية على أنها الهدأة الكيميائية الحيوية التامة )المستوى الطبيعي لكال من إنزيم األالنين ترانس أمينيز واألسبرتات ترانس أمينيز في السيرم( بدون التعيين المسبق لآلثار الجانبية الخاصة باالستيرويدات. وقد أوضحت النتائج أنه ال يوجد فرق معنوي إحصائي ا في نسبة المرضى الذين وصلوا إلى نقطة النهاية االبتدائية ما بين المجموعة التي استقبلت بوديسونيد ) 19/3 16%( وبريدنيسون ) 27/4 15%( بعد ستة شهور من العالج كما أنها لم تصل إلى وجود فرق معنوي إحصائي ا في نسبة المرضى الذين تعرضوا لهدأة كيميائية حيوية )بوديسونيد 19/6 )% 32 ( بريدنيسون )33%( 27/9 نقص اآلثار الجانبية الخاصة باإلستيرويدات )بوديسونيد 19/10 )% 53 ( بريدنيسون 10 من )37%((. 27 وعموم ا هناك زيادة أقل بمقدار معنوي إحصائي ا في الوزن عند المجموعة التي استقبلت بوديسونيد )1,2 3,5 ± كجم في مقابل ± 5,1 4,9 كجم في المجموعة التي استقبلت بريدنيسون )p = 0,006(. وفي الطرف الالحق للدراسة مفتوح التسمية والذي استمر ستة شهور استقبل عدد كلي يبلغ 42 مريض ا بوديسونيد بصورة مفتوحة التسمية وبعدها حقق 46% من هؤالء المرضى هدأة تامة. وبناء على هذه البيانات يمكن االنتهاء إلى أن تناول بوديسونيد شفوي ا مع أزاثيوبرين يمكنه أن يحث الهدأة ويحافظ عليها في األطفال المرضى بالتهاب الكبد المناعي الذاتي ويمكن اعتباره عالج ا بديال لبريدنيسون 9 في المرضى غير المصابين بالتليف الكبدي. وتظل اآلثار طويلة األجل لهذا البرنامج العالجي على كال من نمو العظام والنمو الخطي تتطلب التقييم. يعتبر استعمال أزاثيوبرين بمفرده كعالج محافظ في األطفال محدود ا. حيث ظل أربعة من بين خمسة مرضى مؤهلين تم سحبهم من بين أولئك الذين يتلقون اإلسترويدات في الهدأة )252(. ولقد استعمل سيكلوبورين أ أيض ا كعالج حثي بديل على الرغم من عدم وجود ميزة للعالج التقليدي على البرامج العالجية االبتدائية القياسية )255(. ولقد استعمل ميكوفينوالت موفيتيل في األطفال كبرنامج عالجي إنقاذي في الحاالت المرضية غير المستجيبة )253(. حيث استجاب 18 مريض من بين 26 مريض مصاب بالتهاب الكبد المناعي الذاتي مع وصول 14 مريض إلى المستوى الطبيعي تمام ا إلنزيمات الترانس أمينيز أثناء المتابعة )253(. ولعل من المدهش أنه من بين المرضى غير المستجيبين للعالج كان هناك ستة مصابين بالتهاباألقنيةالصفراويةالمصلب المناعي الذاتي. وكما هو الحال مع كافة المرضى البالغين فإنه ينبغي تقييم كافة األطفال من حيث قدرتهم المناعية ضد فيروس االلتهاب الكبدي الوبائي أ وب وتطعيمهم باللقاح المناسب وفق ا لهذا )259(. وبالمثل فإنه ينبغي أن يتم تقييم كثافة العظام عند التشخيص وأثناء المتابعة على النحو المبين في حالة المر ضى البالغين. مجلة طب الكبد 40. يحتاج األطفال المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي إلى جرعات مرتفعة من الستيرويدات عند بدء العالج. وفيما عذا ذلك فإن مبادئ عالج مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي في األطفال تكون مماثلة لتلك الخاصة بالبالغين II( 2(, االعتالل المشترك و السن الكبير قد تكون شخصنة العالج لكل فرد أمر ا مناسب ا لمجموعات معينة من المرضى. وفيما يتعلق بصناعة القرار الخاص ببلورة االستراتيجيات الالزمة إلدارة المرض يحتاج متخذ القرار إلى أن يأخذ االعتالل المشترك في اعتباره هذا إلى جانب حدة المرض واألهداف المرجوة من العالج. وفي هذا الصدد من الممكن تحديد فئات معينة من المرضى مقل المرضى المؤكد لديهم اإلصابة بهشاشة العظام عند بداية المرض والمرضى المتحقق من إصابتهم بمرض السكري والتناذر األيضي والمرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي مثل االتهاب الكبدي الفيروسي أ أو ب. وبنفس الطريقة فإنه ينبغي أخذ استراتيجيات عالج المسنين في االعتبار وكذلك أولئك الذين قد تبدوا قدر أكبر من االستجابة للمرض وكذلك أولئك الذين قد يبدوا أعراض مرضية أقل عند بداية المرض )35 44.)260 السن الكبير عادة ما يكون المرضى األكبر في السن أقل إظهار ا لألعراض المرضية )35 44( كما أنهم يكونوا على قدر أكبر من االستجابة الكيميائية الحيوية للعالج )35 261(. 260 وعالوة على ذلك فإن التأثيرات الوراثية وعلى وجه التحديد االنتشار العالي ألليات مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي DR4 في هذا المجموعة يبدو أنها تسهم على األقل بصورة جزئية في المجتمعات الغربية في هذا الطرز المظهري اإلكلينيكي الذي يبدي قدر أكبر من االستجابة للمرض )260(. وفي تجربة أمريكية وحيدة المركز كبيرة بلغت نسبة انتشار التليف الكبدي عند االنضمام للتجربة 33% في المرضى الذين تجاوزت أعمارهم الستون عام ا وذلك مقارنة بالنسبة البالغة 10% في مجموعة المرضى الذين تقل أعمارهم عن الثالثون عام ا عند العرض )260(. ولقد تم تسجيل نفس النتائج الخاصة بانتشار التليف الكبدي أو المرحلة المتقدمة من التليف )F3( في اليابان عند االنضمام )261(. كما تزامن لدى هؤالء المرضى وجود أمراض مناعية ذاتية ) (. وفي هذه الدراسات تم عالج كافة المرضى الذين تزيد أعمارهم عن ستون عام ا ببرامج عالجية قياسية من اإلستيرويدات القشرية واألزاثيوبرين. وفي مقابل هؤالء المرضى المسنين والمتحقق إصابتهم بالتليف الكبدي أو االلتهاب الواضح فإن ثمة سؤاال اليزال يحتاج إلى إجابة بشأن هؤالء المرضى المسنين على وجه التحديد وهو وجود نشاط تداخلي بسيط مع بقع نخار التهابي ضعيف على عينة الكبد )263(. وفي هذا السياق هناك تساؤليتمثل في ما إذا كان يتوجب عالج هؤالء المرضى وخصوص ا في حالة وجود اعتالالت مرضية أخرى. وفي مجموعة من المرضى من السبعينيات كانت نسبة البقاء على قيد الحياة على مدى عشر سنوات هي 90% )180( على الرغم من أن هناك دراسة أحدث من عيادة مايو قد وصفت مدى من النتائج تتضمن فشل كبدي تقدمي واستسقاء وسرطان الكبد أثناء فترة المتابعة البالغة عشر سنوات )المدى 2,7 19,9 عام( )181(. كما أن هؤالء المرضى غير المعالجين من ذوي األمراض الخفيفة تكون احتمالية تحسنهم أقل )12% في مقابل 63%( كما أن نسبة البقاء على قيد الحياة على مدار عشر سنوات قد بلغت 67% في مقابل 98% في حالة المجموعة المرجعية المعالجة )181(. وعلى الرغم من ذلك فإنه من الجدير بالمالحظة أن هذه النتائج تعكس فقط عدد صغير من المرضى. وفي دراسة كندية وجد أن غياب األعراض عند العرض لم يترجم إلى نتائج أضعف بالمقارنة بالمرضى الذين تمت معالجتهم على الرغم من ظهور األعراض على 25% من المرضى أثناء المتابعة )44(. ومن الناحية العملية فإن األمر يتطلب الحكم اإلكلينيكي في حال الشروع في استراتيجية تتطلب االنتظار الطويل. وتعتبر المتابعة عن كثب لهؤالء المرضى أمر ا ضروري ا حيث أنه من الممكن أن يحدث تنشيط وانتكاس في أي وقت وأحيان ا يحدث ذلك بعد عقود من العرض االبتدائي. وفي حال بقاء وظائف الكبد غير طبيعية أو في حال أنها تتراجع فإنه من المناسب تكرار أخذ عينة من الكبد والبدء في العالج. 989 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

20 إرشادات الممارسات السريرية في حالة المرضى المسنين أو في حالة المرضى الذين يعانون من أمراض متعددة ينبغي تناول العالج اإلستيرويدي بعين االعتبار بعناية. أما في حالة المرضى غير المصابين بالتليف الكبدي حينما يكون من المحتمل لآلثار الجانبية الحادة المرتبطة بالعالج االستيرويدي أن تعمل على تفاقم مرض السكري المتحكم فيه بصورة ضعيفة وهشاشة العظام والذهان فإن استعمال بوديسونيد 9 ملجم/ اليوم باإلضافة إلى أزاثيوبرين 1 2 ملجم/ كجم/ اليوم قد يكون خيار ا مناسب ا )193(. وعلى الرغم من عدم تقييم نقاط النهاية هذه على المدى البعيد فإن العالج الراهن يفضل هذا النهج. وينبغي محاولة سحب العالج اإلستيرويدي بصورة مبكرة. وجود قلة و هشاشة العظام في التجارب القياسية الكالسيكية المبكرة للكبت المناعي في مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي كانت األعراض الجانبية تتصدر المشاكل خاصة في حالة البرمجة العالجية المعتمدة فقط على استعمال اإلستيرويدات. ولقد سجلت التقارير وجود الوجه البدري ووجود السنام فيما يصل إلى 50% من المرضى كما سجل مرض السكري في نسبة تتراوح ما بين 15 20% من المرضى ) (. كما سجلت التقارير حاالت ارتفاع ضغط الدم والذهان وظهور المياه البيضاء وهشاشة العظام واالنهيار الغضروفي المرتبط بهشاشة العظام بنسبة تتراوح ما بين 5 و 10% وعلى الرغم من أن هذه األعراض الجانبية توجد بنسبة أقل في حالة اتباع البرامج العالجية المختلطة فإن نسبة هذه األعراض الجانبية تبلغ حوالي 5% ) (. ومن المقدر أن هناك 200 مليون شخص على مستوى العالم يعاني من مرض هشاشة العظام وتتمثل مضاعفات هذا المرض في زيادة هشاشة العظام وما يتبع ذلك من انخفاض جودة الحياة واالعتالالت المرضية والوفاة )264(. على الرغم من هشاشة العظام الناجمة عن العالج اإلستيرويدي تمثل فقط نسبة من حاالت اإلصابة بهشاشة العظام فإن تأثيرها يعتبر مهم ا من حيث المضاعفات. فعلى سبيل المثال فإن المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي الذين قد يستقبلوا العديد من المساقات العالجية للجرعات العالية من اإلستيرويدات )جرعة يومية تبلغ 15 ملجم وتعرض تراكمي يزيد عن جرام( يكون لديهم احتمالية أكبر للتعرض لخطر كسور العظام )265(. وثمة اهتمام كبير بالتدخل في حالة المرضى الحساسيين باستعمال إجراءات وقائية. وعالوة على ذلك فعلى الراغم من ذلك الكم الهائل من البيانات المتوفر بشأن التدخل للحفاظ على الحالة الصحية للعظام فإنه من المقدر أن 5 إلى 62% فقط من المرضى الذين تتم معالجتهم بالعالج اإلستيرويدي في الواليات المتحدة وأوروبا قد استقبلوا العالجات الوقائية المناسبة )266(. وفي عام 2003 قامت كال من اإلرشادات المجمعة للكلية األمريكية ألمراض الجهاز الهضمي والجمعية األمريكية ألمراض الجهاز الهضمي بنشر توصيات حول العالج الطبي والتغيرات التي ينبغي إجرائها في نمط الحياة بما في ذلك المصدر التدعيمي للكالسيوم وفيتامين د الفوسفونات الحيوية وذلك لمنع أو عالج فقدان العظام في حالة المرضى الذين يستقبلون عالج إستيرويدي طويل األجل )267(. وفي الواقع نجد أن تنفيد هذه اإلرشادات في وقت واحد في حالة المرضى المصابين بداء األمعاء االلتهابي قد أدى إلى اكتشاف وجود قلة وهشاشة في العظام مع بداية عالجات معينة في غالبية مرضى عيادات الجهاز الهضمي الذين أتبعوا معايير اإلرشادات الخاصة بالقياس المسحي االمتصاصي لألشعة السينية مزدوجة الطاقة )268(. ولعله من المدهش أن تقييم استراتيجية مماثلة بمركز ثالثي ألمراض الكبد والجهاز الهضمي بالواليات المتحدة يشير إلى أن أطباء الرعاية الثالثية قد كانوا أكثراحتماال من حيث التوصية بأدوية الرعاية الصحية للعظام وتغيير نمط الحياة والقياس المسحي االمتصاصي لألشعة السينية مزدوجة الطاقة للمرضى في حال إصابتهم بالتهاب الكبد المناعي الذاتي أو داء األمعاء االلتهابي أو في حال ما إذا كانوا الزالوا مدخنين أو لديهم أمراض كبد أو لديهم تاريخ مرضي لقلة العظام أو هشاشة العظام. ولعله من الالفت للنظر أن الكسور السابقة والعمر المتقدم واستعمال اإلستيرويدات وانخفاض مؤشر كتلة الجسم لم يرتبطوا بتوصيات أطباء الرعاية الثالثية بشأن الرعاية الصحية بالعظام في هذه الدراسة )269(. ومن الناحية العملية واتفاقا مع التوصيات السابقة بشأن أمراض الكبد الدهني وبالتحديد التشمع الصفراوي األولي فإن تقييم كثافة أمالح العظام بالقياس المسحي االمتصاصي لألشعة السينية مزدوجة الطاقة يعتبر مؤشر مفيد في حالة المرضى بالتهاب الكبد المناعي الذاتي للعالج كما ينبغي إجراؤه متى كان ذلك ممكن ا ربما في كافة المرضى عند العرض وجنب ا إلى جنب مع تقييم المتابعة بين سنة وخمس سنوات وذلك بناء على النتائج والخطورة العامة لهشاشة العظام على الرغم من عدم وجود بيانات خاصة لتدعيم هذا األمر. إن استعمال المصادر المكملة للكالسيوم وفيتامين د قد تم تدعيمه من قبل البيانات الوبائية حيث يوجد انخفاض أو تراجع مؤكد في المعدل الطبيعي لفقدان العظام ولكن ال توجد بيانات تجريبية تدعم أو تدحض هذا النهج في التعامل مع التهاب الكبد المناعي الذاتي في حين أنه يمكن القول كمبدأ عام بأن العالج اإلحاللي الهورموني يعتبر عالج ا فعاال في حالة النساء المرضى بعد سن اليأس. كما أن هناك بيانات تجريبية تدعم استعمال البيسفوسفونات )وبالخصوص األندرونات( في حالة وجود هشاشة في العظام ) (. 41. يوصى بقياس كثافة العظام عند بداية العالج اإلستيرويدي. وينبغي التوصية باستعمال مصادر مكملة لفيتامين د والقدر الكاف من الكالسيوم لكافة المرضى الذين يتناولون العالج اإلستيرويدي II( -.)2 الحاالت المرضية صعبة العالج يستجيبغالبية المرضى ولكن ليس جميعهم بصورة جيدة للعالج التقليدي كما أن هؤالء الذين يستجيبون للعالج قد تظهر عليهم أعراض جانبية تتعلق بالعالج. ويبدو اعتمادا على معايير الهدأة المستعملة )استجابة تامة مع مستوى طبيعي لنشاط األمينوترانسفيريز وتركيزطبيعي للجلوبين المناعي ونمط نسيجي طبيعي أو تطبيع كيماوي حيوي فقط( أن 10 15% من المرضى مقاومين للعالج القياسي نتيجة لعدم االلتزام أوعدم االلتزام الجزئي أو عدم االستجابة الفعلية. وعالوة على ذلك فإن بعض المرضى قد يكون لديهم تناذرات متباينة والتي تتسم بالتشمع الصفراوي األولي أو التهاب األقنية الصفراوية المصلب األولي األمر الذي يحول دون التطبيع الكامل إلنزيمات الكبد. وأخير ا فإن االعتالالت المشتركة قد تحد من الخيارات العالجية المطروحة وبالتالي تغير من النظام العالجي. تعتبر االستجابة الكيميائية الحيوية للكبت المناعي القياسي هي المقياس كما أنها تعتبر بمثابة معيار تشخيصي إضافي. ونتيجة لذلك فإن عدم االستجابة ينبغي أن تملي التشخيص وااللتزام بالعالج. وفيما يخص عدم االستجابة فإنها غير محددة جيد ا اللتهاب الكبد المناعي الذاتي. كما ينبغي اعتبار عدم انخفاض مستوى إنزيم الترانس أمينيز بنسبة تتجاوز 25% من بعد أسبوعين من العالج على أنها عدم استجابة للعالج. هناك العديد من األمراض التي يمكن أن تتشابه مع التهاب الكبد المناعي الذاتي بما في ذلك مرض ويلسون وتندب الكبد غير الكحولي واإلصابة الكبدية المستحثة بالدواء واألشكال غير النموذجية من التهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي أو التشمع الصفراوي األولي )تناذرات متباينة(. وقد ال تكون هذه الحاالت معروفة عند العرض وينبغي إعادة أخذها في االعتبار في حال ما إذا لوحظ عدم استجابة. وعالوة على ذلك فإن التهاب الكبد المناعي الذاتي قد يسلك تحوال أثناء مساقه العالجي حيث قد تناذر شمعي مقاوم للعالج األصلي )عدم االستجابة الثانوية(. وأخير ا فإنه يوجد حاالت مرضية أخرى قد تتداخل بدورها مع العملية األساسية أثناء المساق العالجي اللتهاب الكبد المناعي الذاتي مثل العدوى الفيروسية والسمية الدوائية أو الكبد الدهني. عدم االستجابة ينبغي أخذ الدرجات المختلفة لعدم االستجابة في االعتبار فمثال في حالة عدم االستجابة التامة )فشل العالج( مع أو بدون الحدة اللحظية للمرض وكذلك في حالة االستجابة غير الكاملة )االستجابة الجزئية( يتطلب األمر إلى شخصنة العالج بما يتناسب مع كل فرد. وفي حالة المرضى الذين أبدوا مستوى دون المناسب من االستجابة على الراغم من إعادة تأكيد التشخيص وااللتزام ينبغي زيادة الجرعة من بريدنيسولون وأزاثيوبرين أو ينبغي استعمال أدوية بديلة. 990 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

21 أ( مع وجود حدة لحظية للمرض يعتبر الوصول إلى وضع شديد الحدة أحد السيناريوهات الصعبة على وجه الخصوص. وفي الواقع تزيد احتمالية مواجهة حالة فشل العالج لدى المرضى الذين يعانون من مستوى )تحت( خاطف من المرض. ولسوء الحظ فإن هناك ندرة في البيانات المنشورة حول المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي شديد الحدة عند العرض حيث تتضمن في الغالب تقارير قصصية عن بعض الحاالت أومجموعات صغيرة ذات معايير تضمين متباينة )42 273( ونتيجة لذلك فإنه ال يزال من غيرالواضح ما إذا كان ينبغي إعطاء هؤالء المرضى عالج إستيرويدي قشري على سبيل التجربة أم ال أم أن عملية زرع الكبد تتصدر األولوية في حالتهم أم كال اإلجرائين وإذا تمت البداية بالعالج اإلستيرويدي القشري فكيف وما هي نقاط الفشل الزمنية لفشل العالج الطبي التي ينبغي تحديدها )274(. وعلى الرغم من ذلك تظل إمكانية التنبؤ بمسار الحالة ضعيف هذا إلى جانب نسبة الوفاة التي تتراوحما بين 19 و 45% ونسبة الحاالت التي تتطلب عملية زرع كبد والتي تتراوح ما بين 9 وحتى 81%. ولقد تمت أكبردراسة في هذا الصدد في المملكة المتحدة حيث تضمنت 32 مريض مصابين بالتهاب كبد مناعي ذاتي شديد الحدة مع وصول معدل INR للقيمة P1,5 عند أي وقت بدون دليل على المستوى النسيجي يدل على التليف الكبدي )272(. ولقد تمت معالجة 23 مريض ا باإلستيرويدات القشرية )640 ملجم/ اليوم( احتاج من بينهم عشرة )48%( مرضى إلى زرع كبد في حين كافة المرضى غيرالمعالجين والبالغ عددهم تسعة مرضى قد احتاجوا إلى زرع كبد )0,01 = P). وقد أبدى المرضى غيرالمعالجين درجات أعلى في نموذج المرحلة النهائية للمرض الكبدي عند العرض وكذلك انخفاض غيرمعنوي في حاالت التسمم ولكن لم يالحظ فارق في التسمم وال الوفاة بين المرضى المعالجين وغيرالمعالجين. وفيما بين المرضى المعالجين لم يالحظ فارق في درجات نموذج المرحلة النهائية للمرض الكبدي بين المستجيبين وغير المستجيبين للعالج كما أن هناك اثنين من المرضى قد ظهر لديهم اعتالل دماغي كبدي وتم إنقاذهم من زرع الكبد باستعمال اإلستيرويدات القشرية. وقد حدثت ست حاالت وفاة )19%( وجميعهم حدثوا بعد إجراء عمليات زرع الكبد. ومع أخذ البيانات المتاحةفي االعتبار )مع مستوى ضعيف للغاية من التأكيد( يمكن القول بأن كافة المرضى ينبغي أن يخضعوا لتجربة العالج باإلستيرويدات القشرية في أقرب فرصة وبجرعة عالية بصورة كافية )P 1 ملجم/ كجم( واألفضل أن يكون من خالل الحقن الوريدي )275( ولكن ينبغيأخذ خطر اإلصابات المتعلقة بالفشل الكبدي في الحسبان األمر الذي قد يبرر استعمال المضادات الحيوية الوقائية والمضادات الفطرية )206(. كما ينبغي أخذ عملية زرع الكبد في االعتبار كبديل مطروح ولكن مع العلم بأن الوقت األنسب إلجرائها ليس معروف ا. في حين أنه ال يوجد عموم ا حد معين يمكن عنده الحكم بالعبث على اإلجراء المتخذ إال أنه يتمثل في الفشل في تحسين مستوى البليريوبين بالسيرم أوالنموذج البريطاني للمرحلة النهائيلمرض الكبد أو مستوى الصوديوم بالسيرم يمكن أن يكون له قيمة تنبؤية سالبة قوية وينبغي أن تؤدي إلى إتخاذ استراتيجية عالجية بديل بصورة مبكرة بدال من زرع الكبد )204(. ب( بدون وجود حدة لحظية للمرض قديعاني مرضى آخرين من فشلفي العالج يتصف بانخفاض التحسن أووقوفه عند الحد األدنى في السمات اإلكلينيكية والمعملية بعد إتباع العالج القياسي ألسابيع عديدة ولكن بدون فشل كبدي. ويعتبرهذا الحدث نادر ا )عاد ة أقل من 5%( بمجرد أن تم تأييد التشخيص األصلي وتم التأكد من االمتثال للعالج. أما في حال توقع عدم االلتزام الكامل أو التغير في التمثيل الغذائي ألزاثيوبرين فإن قياس النواتج األيضية النشطة لنيوكليوتيدات الثيوجوانين قد يكون مفيد ا على الرغم من أن المدى المستهدف الوصول إليه غير محدد بصورة كاملة في حالة التهاب الكبد المناعي الذاتي. وعادة ما يوصى بالقيمة البالغة بيكومول لكل خلية دم حمراء بالتناظر مع مرض كرون ) (. وحديث ا وجد أن تركيزات نيوكليوتيدات الثيوجوانين األعلى من 220 بيكومول لكل خلية دم حمراء ترتبط مع الهدأة في حالة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي )278(. وفي حالة المرضى غير المستجيبين أو المستجيبين بصورة بطيئة للغاية تتمثل التوصيات المعتمدة على البيانات المتاحة المحدودة )207( في زيادة جرعة البريدنيسو)لو(ن إلى حوالي 60 ملجم/ اليوم )لمدة شهر على األقل( وأزاثيوبرين إلى 2 ملجم/ كجم/ اليوم إذا كان يمكن تحملها وذلك كما مجلة طب الكبد أيدته توجيهات الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد والجمعية البريطانية ألمراض الجهاز الهضمي )34 40(. وقد تتحسن السمات المعمليةواإلكلينيكية ولكن تظل غالبية المرضى على خطر التعرض لآلثار الجانبية المرتبطة بالدواء و/أو تقدم المرض )207(. وفي حالة المرضى غير المستجيبين بصورة فعلية قد يكون الكبت المناعي البديل مطلوب ا )أنظر أدناه( وينبغي توجيه النصح المبكر من قبل الخبراء لهؤالء المرضى. االستجابة غير الكاملة تعرف االستجابة غير الكاملة بحدوث بعض التحسن في العوامل الكيميائية الحيوية واإلكلينيكية والنسيجية ولكن بدون الوصول إلى الشفاء التام. كما أنها تتضمن المستوى غير الطبيعي إلنزيمات الكبد أو وجود التهاب كبدي تداخلي على عينة الكبد المأخوذة من المرضى ذوي المستوى الطبيعي الختبارات الكبد. وبمجرد أخذ احتمالية عدم االلتزام في االعتبار ثانية فإن االستراتيجية العالجية المثلى تظل غير واضحة. وفي بعض المرضى المعالجين بالبرامج العالجية المعتمدة على استعمال بوديسونيد وجد أنه بالجرعة البالغة )9 ملجم/ اليوم( لحث الهدأة والحفاظ عليها كما ينبغي أخذ استبدال بوديسونيد ببريدنيسول)لو(ن )أعلى من 20 ملجم/ اليوم( في االعتبار )279(. وفي مرضى أخرين ممن تمت معالجتهم ببرامج عالجية تعتمد على استعمال بريدنيسو)لو(ن ال يوصى عموم ا بزيادة الجرعة عن 10 ملجم/ اليوم على المستوى الطويل بسبب األعراض الجانبية )40(. ومن جانب آخر فإن زيادة جرعة األزاثيوبرين إلى 2 ملجم/ كجم/ اليوم تلك الجرعة المانعة لالنتكاس بدون استعمال اإلستيرويدات القشرية )222( مع 5 10 ملجم/ اليوم من بريدنيسو)لو(ن يعتبر خيار ا جذاب ا. وبدال من ذلك يمكن أخذ عقاقير أخرى كابتة للمناعة في االعتبار )أنظر أدناه(. وأي ا كان البرنامج العالجي المتبع فإنه يوصى بتكرار أخذ عينة من الكبد بعد شهر )40(. وبخصوص نقطة النهاية المثالية التي عندها يحدث الوصول إلى المستوى األمثل للسمات الكيميائية الحيوية والنسيجية فإنها قد ال يكون من الممكن تحقيقها في بعض المرضى وينبغي من ثم أن يكون الهدف متمثل في أقل نشاط كيميائي حيوي مع الحد األدنى لآلثار الجانبية. في حين أنه ال يوجد حد محدد بوضوح إلنزيم الترانس أمينيز فإنه من المفترض على وجه العموم أن العالج يجب ضبطه بحيث يحافظ على مستوى الترانس أمينيز بالسيرم أقل من الحد األعلى من الحد العلوي الطبيعي وذلك لتقليل احتمالية االلتهاب الكبدي التداخلي الشديدوتقدم المرض ) (. كما أن المقاييس الهستولوجية للنشاط المرضي المبطأ )على سبيل المثال مؤشر نشاط االلتهاب الكبدي األقل من 18/5( قد يكون عامل استرشاد يعتمد عليه بصورة أفضل في حالة المرضى الذين من الصعب عالجهم. عالجات دوائية بديلة فى حاالت االستجابة الغير مرضية تتضمن الخيارات المتاحة للخط الثاني من العالجات الكابتة للمناعة ميكوفينوالت موفيتيل ومثبطات الكالسينيورين )وسيكلوسبورين أو تاكروليموس(. ولقد استعملت العديد من العوامل بدرجات نجاح متفاوتة ولكن لم يتم اختبار أي ا منها في تجربة عشوائية متحكم فيها. ولقد تم استنباط استعمالها في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي بدرجة كبيرة من الخبرات المتعلقة بزرع الكبد. وتتمثل فائدتها الكبرى في نشاطها القوي الكابت للمناعة مع البداية السريعة لتأثيرها ولكنها تبدي آثار جانبية خاصة تتضمن ارتفاع ضغط الدم والفشل الكلوي ومرض السكري وارتفاع مستوى دهون الدم واالضطرابات العصبية بالنسبة للسيكلوسبورين والتاكروليموس واالسهال وسرطان الدم وإحداث تشوهات لألجنة في حالة ميكوفينوالت موفيتيل وكذلك زيادة خطر التعرض على المدى البعيد لألورام الخبيثة في حالة كال العقارين )281(. ولسؤ الحظ فإن الدليل المتوفر بشأن استعمالهم في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي يعتمد على مجموعة صغيرة وبأثر رجعي بالدرجة األولى كما أن تباين المعايير والجرعات والتوصية العالجية )وجود أو غياب االستجابة( يحول دون تفسير النتائج. 991 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

22 إرشادات الممارسات السريرية ميكوفينوالت موفيتيل ميكوفينوالت موفيتيل هو عبارة عن مثبط لإلينوسين مونوفوسفات ذو تأثيرات مثبطة لتجدد خاليا ت وب )45(. ولقد قامت دراسة منظورية ولكن غير متحكم فيها بفحص دور ميكوفينوالت موفيتيل )1,5 2 جم/ اليوم( بالتوليف مع بريدنيسولون كخط أولي للعالج في عدد 59 مريض بالتهاب الكبد المناعي الذاتي وغير معالج بعالجات أخرى ووجدت الدراسة أن 88% قد استجابوا للعالج )الوصول للمستوى الطبيعي إلنزيمات الترانس أمينيز والجلوبينات ج( كما حقق 37% هدأة من بريدنيسولون وقد تعين على إثنين فقط التوقف عن ميكوفينوالت موفيتيل نتيجة لآلثار الجانبية الحادة )45(. وحتى إذا كانت هذه النتائج تبدو واعدة فإن األمر يحتاج إلى المزيد من البيانات بما في ذلك النتائج الهستولوجية قبل إمكانية التوصية باستعمال ميكوفينوالت موفيتيل كبديل عالجي أولي. وهناك عدد من التجارب التي سجلت على مجموعات من المرضى الذين لم يتحملوا أزاثيوبرين أو لم يستجيبوا بالقدر الكاف لهذا العقار باستعمال ميكوفينوالت موفيتيل. ولقد استعملت أغلبية الدراسات 2 جم/ اليوم بجرعات مقسمة وعلى الرغم من تحملها بصورة جيدة عموم ا فإن نسبة تصل إلى ثلث المرضى قد توقفوا عن تناول ميكوفينوالت موفيتيل نتيجة لآلثار الجانبية على بعض المجموعات )282(. وفي حالة المرضى غير المتحملين ألزاثيوبرين يبدو أن ميكوفينوالت موفيتيل يعتبر بديل فعال بمعدالت استجابة تتراوح ما بين 43% )28/12( وحتى 88% )9/8( ) (. وفي المرضى البالغين ذوي المرض المقاوم تبدو الفعالية أقل بكثير حيث أن فقط 0% )12/0( وحتى )8/2( 25% من المرضى قد دخلوا هدأة كيميائية حيوية ولكن حدث تحسن كيماوي حيوي في غالبية المرضى وبذلك تراجعت الحاجة إلى العالج اإلستيرويدي ) (. وتعتبر التجربة على األطفال أكثر تفضيال حيث وصل معدل االستجابة إلى 67% )20/14( )253(. وينبغي أن يؤخذ في الحسبان جيد ا أن الحمل من موانع استعمال ميكوفينوالت موفيتيل األمر الذي يجعل من عقاقير أخرى خيار ا أفضل في حالة المرضى الذين تقع أعمارهم في سن القدرة على الحمل. عالجات أخرى معدلة لالستجابة المناعية لقد ساتعملت عوامل أخرى بأدلة قولية على فعاليتها وتتضمن هذه العوامل سيكلوفوسفاميد )1 1,5 ملجم/ كجم/ اليوم( )291( وميثوتريكسات )7,5 ملجم/ االسبوع( )292( وريتوكسيماب )1000 ملجم على مسافة زمنية فاصلة تبلغ أسبوعين( )293( وإنفليكسيماب )5 ملجم/ كجم عند اليوم 0 األسابيع الثاني والسادس وبعد ذلك كل 4 إلى 8 أسابيع بناء على المساق اإلكلينيكي والمعملي( )294(. كما أن االجسام المضادة لمستضد عامل النخار الورمي يمكنها أيض ا أن تعمل على حث مرض كبدي مناعي يشبه التهاب الكبد المناعي الذاتي ) (. ولقد سجلت التقارير استعمال وفعالية سيروليموس في البداية ضمن عالجات ما بعد زرع الكبد في حالة االصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي ) 297 (ومؤخر ا للمرضى المقاومين وفي حالة عدم زرع الكبد )المستوى المتوسط يبلغ 12,5 نانوجرام/ مل( حيث تم تحقيق انخفاض مستديم يزيد عن 50% في مستوى أالنين ترانس أمينيز في 5/4 مرضى بما في ذلك الوصول للمستوى الطبيعي في إثنين من المرضى )298(. وتتمثل األعراض الجانبية األساسية لسيروليموس في ارتفاع مستوى دهون الدم والبول البروتيني والوذمة ولكن خصائصه اآلمنة نسبي ا تجعل منه خيار ا جذاب ا. وال توجد توصيات قوية يمكن الخروج بها من مثل هذه األحجام الصغيرة للعينات وينبغي األخذ بعين االعتبار أن الكبت المناعي األقوى يرتبط بالمضاعفات الحادة للعدوى وخاصة في حالة مرضى التليف الكبدي )294(. ويعتمد القرار على الخبرة المحلية وشدة االلتهاب الكبدي المناعي الذاتي وظروف المريض. وال يسمح الدليل المتاح بالتوصية به حيث أن العقاقير المتاحة من الخط الثاني ينبغي أن يتم تفضيلها على أساس حالة الفرد المريض. ولذلك ينبغي طلب النصيحة من الخبيربشأن إمكانية استعمال هذه العالجات التجريبية من الخط الثاني. وعموم ا عند بداية العالج بعالج غير قياسي تترك جرعات العقاقير الحالية الكابتة للمناعة بدون تغيير )من المتوقع تغيير أزاثيوبرين إلى ميكوفينوالت موفيتيل( ولكنها تقلل فيما بعد في حالة االستجابة. مثبطات الكالسينيورين لقد أبدت مثبطات الكالسينيورين فعالية في حاالت مختلفة لمجموعة من المرضى المقاومين. ومع ذلك يبدو أنه بالبدء في استعمال مثبطات الكالسينورين فإنه يكون عادة من المستحيل تقريب ا استبعاد هذه العقاقير مرة أخرى. أ( سيكلوسبورين تتمثل التجارب المتعلقة باستعمال السيكلوسبورين في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي لدى األطفال في استعماله كعالج أولي بصورة أساسية في حالة المرض الحاد أو لمنع األثار الجانبية لإلستيرويدات. ولقد سجلت مجموعات من المرضى فعالية جيدة فيما يتعلق بمعدل االستجابة الكيميائية الحيوية التي تتراوح من 84 إلى 100% ) (. 256 وفيما يتعلق بالدليل الخاص باستعمال السيكلوبورين للبالغين غير المستجيبين من بين المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي فإنه أقل بكثير ولكن وللمرة الثانية تم تسجيل معدل استجابة كيميائي حيوية مرتفع )P 80%( عند الجرعة البالغة 2 3 ملجم/ كجم/ اليوم في المجموعات الصغيرة )التي تتضمن عدد 6 مرضى كحد أقصى( ) (. غير أن عدد المرضى محدود وال توجد تقارير حول العالج على المدى البعيد. ب( تاكروليموس تتماثل الصورة أيض ا مع تاكريليموس الذي استعمل بالدرجة األولى كعالج إنقاذي في مجموعات صغيرة يصل عدد المرضى بها إلى 13 مريض كحد أقصى أو تقارير لحاالت تتضمن االستعمال بجرعات تبلغ 1 وحتى 6 ملجم/ اليوم ) (. وفي التجربة األكبر أحادية المركز على المقاومين من بين المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي أو غير المتحملين للعقاقير األخرى الكابتة للمناعة حقق 13/12 مريض المستوى الطبيعي الختبارات الكبد باستعمال تاكروليموس )بمتوسط مستوى يبلغ 6 نانوجرام/ مل( )290(. وعالوة على ذلك وعالوة على ذلك فإن تاكروليموس قد نجح في 9/7 مسجلين جيد ا من المرضى غير المستجيبين ومصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي كما سجل ذلك مؤخر ا مركز آخر )204(. وبخذ هذه البيانات مع بعضها البعض في االعتبار فإنه تشير إلى ما يبديه تراكوليموس من أمل واعد لمرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي غير المستجيبين كما أنه من المحتمل أن يكون آمن ا على الرغم من القيود الخاصة بكافة المجموعات والمتعلقة بقصر فترة المتابعة. 42. في حالة المرضى الذين يحتاجون إلى العالج اإلستيرويدي بجرعات مرتفعة ولمدى طويل )أكثر من 20 ملجم/ اليوم( ينبغي الوصول بالعالج التقليدي إلى المستوى المثالي )جرعات مرتفعة من بريدنيسو)لو(ن بالتوليف مع 2 ملجم/ كجم/ اليوم من أزاثيوبرين(. وبدال من ذلك يمكن البدء في تجربة مثبطات الكالسينيورين )سيكلوسبورين أو تاكروليموس( إنلفيكسيماب ميثوتريكسات أو سيكلوفوسفاميد. ولم يتم فحص الفعالية النسبية للعالجات م الخط الثاني في التجارب اإلكلينيكية. ولذلك فإنه ينبغي استعمال هذه العقاقير بعد استشارة أخصائي المركز العالجي فقط II( 3(. 43. في حالة المرضى الذين أبدوا استجابة غير كاملة تجاه عالجهم ببوديسونيد ينبغي أخذ استبدال بوديسونيد ببريدنيسو)لو(ن )أكبرمن 20 ملجم/ اليوم في البداية( في االعتبار.)III( 44. في حالة المرضى الذين أبدوا استجابة غيركاملة تجاه عالجهم بأزاثيوبرين بريدنيسو)لو(ن ينبغي أخذ زيادة جرعة األزاثيوبرين إلى 2 ملجم/ كجم/ اليوم في االعتبار ويمكن تجربة ذلك جنب ا إلى جنب مع 5 10 ملجم/ اليوم بريدنيسو)لو( ن مع تكرار أخذ عينة من الكبد بعد شهر II( - 3(. 45. قد ال تكون االستجابة الكاملة أمر ا يمكن تحقيقه في بعض المرضى وينبغي أن يتمثل الهدف في الوصول إلى أقل نشاط كيميائي حيوي قابل للتحقيق مع الحد األدنى من اآلثار الجانبية. قد يتطلب األمر التحكم النسيجي آلثار العالج و/أو تقدم المرض.)3 - II( 992 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

23 عدم االلتزام بالبرنامج العالجى كما هو الحال في أي مرض مزمن قد يشكل االلتزام بالبرنامج العالجي مشكلة أثناء المتابعة على المدى البعيد وخصوص ا لدى المرضى من األطفال المقبلين على سن البلوغ )299(. عادة ما يبدي المراهقون قدر ا ضعيف ا من االلتزام بكال من النصائح الطبية ومواعيد العالج والزيارات اإلكلينيكية. وقد يتفاقم ذلك نتيجة لآلثار الجانبية التي يبديها العالج اإلستيرويدي على مظهر المريض. كما قد ينكر المريض مرضه في محاولة منه للظهور بمظهر الشخص الطبيعي القادر على االعتماد على نفسه. ونتيجة لذلك فإن عدم االلتزام في ه 1 ه المحموعة من المرضى يلعب دور ا بارز ا في التعرض لالنتكاس )300(. ويوصى في هذه الحالة بالمتابعة المنتظمة للعقاقير الكابتة للمناعة. ويعتبر التعامل مع عدم االلتزام أمر ا صعب ا ويعتمد على نهج غير قابل للحكم عليه. ومن ثم ينبغي توجيه الجهود المبذولة نحو تحسين التعليم والوعي المجتمعي واالستراتيجيات السلوكية لتحفيز الذات األمر الذي يكون من األسهل القيام به من قبل فريق نشط من تخصصات متعددة ويشمل علماء النفس والشباب والعاملين والممرضات الالتي يمكنهن توفير القدر الكاف من التوجيه والتدعيم أثناء هذه الفترة الصعبة واالنتقال إلى رعاية البالغين. وأثناء هذه الفترة ينبغي االسترشاد بكال من أخصائيي الكبد لألطفال والبالغين على حد سواء ) (. مجلة طب الكبد يحدث الشفاء من األعراض المرضية في خالل يومين. وكما سبق مناقشته آنف ا ففي حالة المرضى غيرالمتحملين ألزاثيوبرين يبدو أن ميكوفينوالت موفيتيل )2 جم/ اليوم( يمثل بديال جيد ا. ويمكن تجربة 6 ميكركابتوبيورين في حالة المرضى الذين يظهر عليهم عدم تحملهم ألزاثيوبرين حيث يمكن على الرغم من ذلك لبعض المرضى أن يتحملوا ذلك المنتج األيضي النشط )303(. وتتمثل البدائل األخرى في العالج الفردي باإلستيرويدات في حالة المرضى ذوي المستوى الخفيف من المرض والقليل من عوامل الخطورة المتعلقة باإلستيرويدات بما في ذلك الكثافة الجيدة للعظام أو تلك العقاقير التي تستعمل أيض ا في حالة عدم االستجابة. ولم يتم تقييم فعالية وتحمل العالج الفردي ببوديسونيد على المدى البعيد. 47. في حالة المرضى غير المصابين بالتليف الكبدي قد يستعمل بوديسونيد باإلضافة إلى أزاثيوبرين كعالج حثي كما أنه يمكن أخذه في عين االعتبار في حالة المرضى ذوي االعتالالت المرضية المشتركة التي يمكن أن تتفاقم بفعل العالج باستعمال بريدنيسو)لو(ن II( - 2(. وهناك نقص في البيانات المتعلقة بأمان وفعالية استعمال بوديسونيد في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي على المدى البعيد )I(. 46. يعتبر االلتزام بالعالج مهم ا للغاية في حالة المرضى المراهقين والشباب II( - 2(. تتحقق إدارة االنتقال إلى رعاية البالغين بصورة أفضل في حالة توفر الخدمات االنتقالية المتخصصة التي تنتهج نهج ا متعدد التخصصات II( - 3(. 48. إذا كانت جرعة مناسبة من أزاثيوبرين غير كافية للحفاظ على الهدأة لدى المرضى المستجيبين لبريدنيسو)لو(ن وتظهر عليهم آثار جانبية حادة للعالج اإلستيرويدي فإنه يمكن أخذ التحول من استعمال بريدنيسو)لو(ن إلى بوديسونيد في االعتبار.)3 - II( عدم تحمل العالج الدوائى و أعراضه الجانبية ال تجعل سمية العقاقيرأمامنا إال خيار ا وحيد ا يتمثل في تخفيض الجرعة أو التوقف عن تناول ذلك العقار المؤذي. يتصف بريدنيسون أو بريدنيسولون بالعديد من اآلثار الجانبية الضارة عند استعماله لعالج التهاب الكبد المناعي الذاتي )حيث تصل إلى 80% بعد سنتين( وتتضمن هذه اآلثار الجانبية التغيرات الشكلية )مثل زيادة الوزن واستدارة الوجه وغزارة الشعر( ومرض السكري وعدم االستقرار العاطفي أو الذهان وارتفاع ضغط الدم وهشاشة العظام. وتحدث األعراض الجانبية الحادة بصورة رئيسية عن الجرعات األعلى من 20 ملجم/ اليوم ألكثر من 18 شهر وتؤدي إلى التوقف عن تناول العقار في 15% من المرضى. ويرتبط البرنامج العالجي التوليفي باألزاثيوبرين بتقليل اآلثار الجانبية للعالج اإلستيرويدي إلى حد بعيد )179(. وفي دراسة عشوائية كبيرة قام بها مانس وآخرون )207 من المرضى غير المصابين بالتليف الكبدي( قام بالمقارنة بين بريدنيسون وبوديسونيد )9 ملجم/ اليوم( وقد تمثل الفارق األكبر بين المجموعتين بعد ست شهور في تقليل اآلثار الجانبية للعالج اإلستيرويدي في المجموعة التي تناولت بوديسونيد )51,5% في مقابل 26,0% على الترتيب( )193(. وفي نهاية التجربة التي استمرت ستة شهور تم تحويل المجموعة التي كانت تتناول بريدنيسون إلى تناول بوديسونيد )6 ملجم/ اليوم( وقد لوحظ انخفاظ حدوث اآلعراض الجانبية المرتبطة بالعالج اإلستيرويدي بنسبة 40% خالل فترة الستة شهور. ونتيجة لذلك قد يؤخذ بعين االعتبار تحويل المرضى الذين يعالجون ببريدنيسو)لو(ن وأبدوا ستجابة له وظهرت عليهم اآلثار الجانبية لإلستيرويدات إلى العالج ببوديسونيد )6 ملجم/ اليوم( وبدال من ذلك ينبغي استعمال استعمال جرعات أعلى من أزاثيوبرين )2 ملجم/ كجم( وعالوة على ذلك قد يتم تجربة التحول من استعمال أزاثيوبرين إلى ميكوفينوالت موفيتيل )2 جم/ اليوم( مع التخفيض الالحق لبريدنيسو)لو( ن وذلك في حالة ما كانت هناك قيود بشأن استعمال أزاثيوبرين نتيجة لسميته أو آلثاره الجانبية.) ( يتطلب األمر سحب العالج في نسبة تصل إلى 25% من مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي الذين يعالجون بأزاثيوبرين وتظهر عليهم آثاره الجانبية في 10% من الحاالت. وتعتبر اآلثار الجانبية أكثر شيوع ا في مرضى التليف الكبدي. كما تظهر على حوالي 5% من المرضى تفاعالت حادة ومبكرة مع وجود اآلم في المفاصل وحمى وطفح جلدي والتهاب في البنكرياس في غضون القليل من األيام أو األسابيع األمر الذي يشير إلى ضرورة التوقف الفوري عن العالج. وعادة ما 49. في حالة المرضى غير المتحملين ألزاثيوبرين يعتبر ميكوفينوالت هو العقار الذي يمثل الخط الثاني II( - 2(. ولم يتم التحقق من الفعالية النسبية والتحملية الخاصة بميكوفينوالت موفيتيل في مرضى آخرين بالمقارنة بأزاثيوبرين II( - 2(. كما تعتبر تجربة استعمال 6 ميركابتوبورين أو 6 ثيوجوانين في حالة المرضى غير المتحملين ألزاثيوبرين خيار ا بديال.)III( المتالزمات المتباينة إن عدم شيوع األعراض المرضية المتباينة وكذلك نقص االتفاق العام على التعريف يجعل من غيرالعملي إجراء تجارب عشوائية متحكم فيها بهذا الوضع. مرضي بسمات دالة لكال التشمع الصفراوي األولي والتهاب الكبد المناعي الذاتي يبدو أن المرضى الذين تظهر عليهم الخصائص الدالة على كال من التشمع الصفراوي األولي والتهاب الكبد المناعي الذاتي يعانوا من حالة مرضية أكثر شدة من غيرهم ممن مصابون بالصورة المعتادة من التشمع الصفراوي األولي كما هو واضح من خالل زيادة نسبة التليفات في البداية )بالرغم من األعمار األصغر في بعض التقارير( كما أن غالبية المجموعات )وليس جميعها( تدعم نتيجة خاطئة فيما يتعلق باالستجابة الكيميائية الحيوية لحمض يورسوديوكسيكوليك وتقدم حالة التليف وحاالت الوفاة المرتبطة بالكبد )58 305( وعلى الرغم من نقص التجارب المتحكم فيها فإن ارشادات الجمعية األوروبية لدراسة الكبد والتي تعتمد على النتائج الخاصة بمجموعات صغيرة قد أوصت بإضافة اإلستيرويدات )بريدنيسو)لو(ون أو بوديسونيد( سواء عند تشخيص «األعراض المرضية المتباينة «أو في حالة االستجابة الكيميائية الحيوية غير الكافية من بعد ثالثة شهور من استعمال حمض يورسوديوكسيكوليك )58 306( ولقد سجلت نتائج دراسة كبيرة متعددة المراكز )88 مريض( مؤخر ا تناول 30 مريض لحمض يورسوديوكسيكوليك بمفرده كخط أولي للعالج و 58 مريض تناولوا حمض يورسوديوكسيكوليك بالتوليف مع الكبت المناعي )بريدنيسون ± أزاثيوبرين( وفي حالة المرضى المصابين بالتهاب الكبد التداخلي المعتدل كانت فعالية حمض يورسوديوكسيكوليك بمفرده وبالتوليف مع غيره متماثلة )80%( وذلك بالنسبة لالستجابة الكيميائية الحيوية في حين أنه في حالة المرضى المصابين 993 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

24 إرشادات الممارسات السريرية بالتهاب الكبد الشديد فإن فعالية حمض يورسوديوكسيكوليك بمفرده كانت منخفضة للغاية )14 في مقابل 71% على الترتيب(. كما أن وجود تليف شديد قد أرتبط بنقص االستجابة للتوليفة العالجية وليس بحمض يورسوديوكسيكوليك بمفرده ولقد أدى استعمال العوامل الكابتة للمناعة من الخط الثاني )سيكلوسبورين وتاكروليموس وميكوفينوالت موفيتيل( إلى هدأة كيميائية حيوية في نصف عدد المرضى الذين لم يستجيبوا للكبت المناعي اإلبتدائي )307(. ولعل هذه النتائج تدعم وبقوة استعمال توليفة من حمض يورسوديوكسيكوليك والكبت المناعي كعالج من الخط األول في المرضى المصابين بالتشمع الصفراوي األولي ومع وجود التهاب كبدي تداخلي شديد. ولعله من المثير للدهشة أنه من المقترح في حالة المرضى المستجيبين إمكانية تخفيض جرعة عوامل كبت المناعة على المدى البعيد كما أن معدل نجاح سحب العالج أعلى من نظيره في حالة التهاب الكبد المناعي الذاتي الكالسيكي ) (. وفي حالة مرضى التشمع الصفراوي األولي والذي تطور إلى التهاب كبد مناعي ذاتي ومعالجين بحمض يورسوديوكسيكوليك )عرض مرضي متباين الحق( يعتبر استعمال عوامل كبت المناعة أمر ا إلزامي ا )308(. المرضى الذين تظهر عليهم السمات الدالة على كال من التهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي والتهاب الكبد المناعي الذاتي لقد سجلت التقارير نتائج مختلفة للعالج )عادة باستعمال بريدنيسولون وأزاثيوبرين مع حمض يورسوديوكسيكوليك أو بدونه( للمرضى الذين تظهر عليهم السمات الدالة على كال من التهاباألقنيةال صفراويةالمصلباألولي والتهاب الكبد المناعي الذاتي )51(. ولعله من الصعب الخروج بأي خالصة من هذه التقارير نتيجة لصغر عدد المرضى والطبيعة الرجعية عادة التي تتصف بها الدراسات وتباين البرامج العالجية. وفي حالة األطفال المصابين بالتهاب األقنية الصفراوية المصلب المناعي الذاتي والذين تمت معالجتهم بالعوامل الكابتة للمناعة قد تبدي عينات الكبد تحسن ا فيما يخص االلتهاب كما قد يظهر تصوير القناة المرارية قدر ا من التقدم كما أن عدد الباقين على قيد الحياة بدون إجراء عملية زرع كبد بعد 10 سنوات )65%( قد كانوا أقل مما في حالة التهاب الكبد المناعي الذاتي )100%( )52(. إن توليف حمض يورسوديوكسيكوليك والعالج الكابت للمناعة قد يحسن من المستوى الكيماوي الحيوي للكبد كما أن إرشادات الجمعية األوروبية لدراسة الكبد تدعم هذا النهج )60(. وفي المجموعة التي تتضمن أكثر البرامج العالجية تجانس ا )حمض يورسوديوكسيكوليك وبريدنيسولون وأزاثيوبرين( والتي تضمنت سبعة من المرضى بمتوسط فترة متابعة بلغت ثمان سنوات لوحظ انخفاض معنوي في مستوى إنزيمات الترانس أمينيز ولكن لم يالحظ ذلك في مستوى إنزيم الفوسفاتيز القاعدي واألكثر إثارة للدهشة أن تدريج مايو للخطورة لم يتغير كما أن نسبة الباقين على قيد الحياة بدون الحاجة إلى زرع كبد كانت أفضل بكثير )100%( من تلك التجربة الخاصة بمرض التهاباألقنيةالصفراويةالم صلباألولي على العدد البالغ 34 مريض ا )43%( مع نفس المستوى أثناء المتابعة والعالج بحمض يورسوديوكسيكوليك )309(. غير أنه على المدى البعيد )أطول من 10 سنوات( يظهر حدوث التقدم نحو التليف الكبدي في غالبية المرضى )64(. كما سجلت دراسة أخرى نفس النسبة من المرضى الذين تظهر عليهم سمات تدل على كال من التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاباألقنيةالصفراويةالم صلباألولي )عرض مرضي متباين( )بصورة أساسية المرضى من الشباب( حيث سجل االلتهاب الكبدي المناعي الذاتي استجابة كيميائية حيوية في غضون عام واحد من العالج )على الرغم من تغير التوليفة بين أزاثيوبرين وبريدنيسون وحمض يورسوديوكسيكوليك تتباين من فرد آلخر( ولكن التنبؤ بحالة المرضى الذين تظهر عليهم سمات تدل على كال من التهاب الكبد المناعي الذاتي والتها باألقنيةالصفراويةالمصلباألولي )عرض مرضي متباين( على المدى البعيد كان خاطئ ا بصورة أكبر مما في حالة المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي فقط بدون التهاباألقنيةالصفراويةالم صلباألولي )310(. وبأخذ كافة هذه البيانات في االعتبار فإن كافة البيانات تدعم استعمال حمض يورسوديوكسيكوليك بالتوليف مع برنامج كابت للمناعة في غالبية المرضى الذين تظهر عليهم سمات تدل على كال من التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي بالرغم من نقص القدر الكاف من الدراسات )65(. 50. في حالة المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي وتبدو عليهم السمات الدالة على التهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي )العرض المرضي المتباين( يوصى بالتوليفة العالجية المحتوية على حمض يورسوديوكسيكوليك والعوامل الكابتة للمناعة.)III( في حالة المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي وتبدو عليهم السمات الدالة على ال تهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي )العرض المرضي المتباين( يمكن أخذ إضافة حمض يورسوديوكسيكوليك إلى العامل الكابت للمناعة في االعتبار.)III( في حالة المرضى الذين تسود لديهم السمات الدالة على مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ينبغي البدء في نهج عالجي بديل باستعمال العوامل الكابتة للمناعة ثم يضاف حمض يورسوديوكسيكوليك إذا كان مستوى االستجابة غير كاف.)III( االتهاب الكبدى المناعى الذاتى بعد زراعة الكبد يمكن عودة التهاب الكبد المناعي الذاتي أو ظهوره من األصل بعد سنوات من التطعيم وينبغي التمييز بينه وبين الرفض الحاد والرفض المزمن والعدوى الفيروسية والسمية الدوائية. وعادة ما يكون التشخيص أمر ا صعب ا نتيجة لنقص وجود معلمات متخصصة. كما سجلت التقارير رجوع التهاب الكبد المناعي الذاتي في 20 25% من الحاالت ) ( وعادة ما يتم التعامل مع بزيادة جرعة اإلستيرويدات القشرية أو إعادة ضبط استعماله مع أو بدون استعمال أزاثيوبرين أو ميكوفينوالت موفيتيل ) (. وفي حالة المرضى غير المستجيبين قد ينجح تحول أزاثيوبرين/ ميكوفينوالت موفيتيل إلى سيروليموس )297(. وفيما يتعلق باالستعمال الوقائي ألزاثيوبرين في حالة المرضى الذين أجروا زرع الكبد نتيجة لإلصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي فإنه لم يتم التحقق منه بعد بصورة جهازية ولكن يبدو أن استعماله يحمل شيئ ا من الحذر. ولقد ذكر دوفيو أن «التهاب الكبد المناعي الذاتي تم وصفه في 2 7% من المرضى المجرى لهم زرع كبد من حيث مجموعة من األمراض التي ليس لها صلة بالمناعة الذاتية وبالخصوص في حالة األطفال )91 312(. وتتماثل استراتيجية العالج في هذه الحالة مع تلك المقترحة في حالة رجوع التهاب الكبد المناعي الذاتي ) (. وأخير ا ينبغي األخذ في االعتبار إعادة زرع الكبد في حالة المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي الرجعي أو الذي نشأ من األصل والذي يتطور إلى فقدان الطعم وهي حدث نادر شريطة استعمال العالج الفوري )91(. 51. ينبغي لعالج التهاب الكبد المناعي الذاتي التالي لزرع الكبد )الرجعي أو الذي نشأ من األصل( أن يتبع المبادئ القياسية لمعالجة التهاب الكبد المناعي الذاتي II( - 3(. عالج االتهاب الكبدى المناعى الذاتى فى وجود مرض كبدى اخر مرض الكبد الدهني غير الكحولي يتمثل مرض الكبد الدهني غير الكحولي في ارتفاع التناذر األيضي للكبد والذي يتضمن السمنة ومقاومة األنسولين والتي من المعروف خطورتها من حيث قدرتها على حث أمراض كبدية أخرى وخاصة التهاب الكبد الوبائي ج المزمن ) (. وحيث أن كال من التهاب الكبد المناعي الذاتي ومرض الكبد الدهني غير الكحولي قد يتسبب في رفع مستوى إنزيمات الترانسفيراز بصورة مستمرة ووجود أجسام مناعية ذاتية فإنه ينبغي أن تكون لدينا صورة واضحة عما يجب معالجته. ويعتبرأخذ عينة من الكبد أحد اإلجراءات المفيدة وعادة ال يستغنى عنه لتمييز هذا األمر. وفي حالة المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي يعتبر شيوع التناذر األيضي أو التأثير على النتيجة غير معروف ولكنه من المعقول افتراض أن وجود التهاب الكبد الدهني في مرضي التهاب الكبد المناعي الذاتي سوف يزيد من خطورة تطور المرض. وفيما يتعلق بسمات التناذر األيضي فإنها تتضمن مرض السكري وارتفاع ضغط الدم والسمنة تتفاقم هذه السمات باستعمال اإلستيرويدات القشرية. ومن ثم ينبغي تناول مرض الكبد الدهني غير الكحولي وعالجه وفق ا للتوصيات الراهنة )التدخل في نمط الحياة واإلجراءات الدوائية إذا كان من المالئم(. وفي هذه الفئة ينبغي بذل كل الجهد لتقليل الجرعة المستعملة من اإلستيرويدات القشرية إلى أقل حد ممكن )برنامج التوليفة العالجية(. التهاب كبدى فيروسى مزمن على الرغم من أنه ينبغي استبعاد احتمالية االصابة بالتهاب الكبد الفيروسي أ أو ب قبل تشخيص االصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي إال أن التهاب الكبد المناعي الذاتي قد يظهر أحيان ا في مرضى االلتهاب الكبدي الفيروسي ب أو ج سواء بصورة تلقائية أو تحت تأثير العالج باإلنترفيرون كما أن التهاب الكبد المناعي الذاتي يمكن أن يقلل من احتمالية اإلصابة بالتهاب الكبد الفيروسي. وينبغي تطعيم كافة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي الذين لم يتم تطعيمهم أو تعرضهم لإلصابة الفيروسية من قبل بلقاح التهاب الكبد الفيروسي أ وب. وفي حالة مرضى االلتهاب الكبدي الفيروسي ب أو جينبغي إجراء التشخيص لسمات التهاب الكبد المناعي الذاتي والكشف عن التضاعف الفيروسي لفيروس التهاب الكبد الفيروسي ب أو ج كما ينبغي في البداية استعمال برامج عالجية خالية من اإلنترفيرون المضاد للفيروسات ب أو ج كما تعاد الحاجة إلى العالج الكابت للمناعة بعد استبعاد الجزيئات الفيروسية أو تثبيطها. ولقد سجلت التقارير إعادة تنشيط التهاب الكبد الفيروسي ب أثناء عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي كما يوصى بالمحافظة على الحد األساسي من مصل الفيروس ب لكافة المرضى الذين يتناولون عوامل كابتة للمناعة. ووفق ا لتوصيات الجمعية األوروبية لدراسة الكبد )317( ينبغي اختبار األفراد الذين ظهرت لديهم نتيجة إيجابية لمستضد فيروس ب من حيث مستوى الحمض النووي للفيروس ب كما أنه ينبغي أن يتناول جرعة وقائية نيوكليوزيدية/ نيوكليوتيدية أثناء العالج بعامل كبت المناعة )بغض النظر عن مستوى الحمض النووي للفيروس ب( ولمدة 12 شهر من بعد التوقف عن العالج. 994 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

25 52. ينبغي إعطاء لقاح االلتهاب الكبدي الفيروسي أ و ب وكذلك لقاح اإلنفلونزا لكافة مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي.)III( نقص المناعة المكتسبة )االيدز( لقد تم وصف اإلصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي من البداية كما في حالة إعادة التشكل المناعي في مرضى نقص المناعة المكتسبة الذين يستقبلون عالج عالي النشاط مضاد للفيروسات الرجعية )318(. تعتبر النتائج المتحصل عليها من عينة الكبد حرجة في تأسيس تشخيص اإلصابة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي واستبعاد الحاالت األخرى العديدة التي تتسبب في المستويات غير الطبيعية الختبارات الكبد )319(. ويمكن للعالج القياسي الكابت للمناعة أن يكون فعاال في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي ولكنه قد يرتبط في بعض الحاالت بإصابات مهددة للحياة كما أن عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي في المرضى المصابين بنقص المناعة المكتسبة ينبغي شخصنته على النحو الذي يتناسب مع حالة كل فرد بعد الدراسة الدقيقة للمخاطر والمنافع المحتملة )320(. امور خاصة بالعالج و جودة الحياة و توصيل الرعاية توصيل الرعاية يعتبر التهاب الكبد المناعي الذاتي مرض نادر ويحتاج المرضى للرعاية من قبل خبراء محترفين في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي ووفق ا ألكثر الممارسات تطور ا. وحالي ا تعتبر رعاية مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي غيرمنظمة األمر الذي أدى إلى التوزيع غير المتساوي لمراكز الرعاية الصحية )321(. وحتى يمكن التغلب على هذه المشكلة قامت ألمانيا بتخطيط نموذج لرعاية األمراض النادرة وفق ا لإلرشادات األوروبية قد تم تتويج ذلك بتعيين ثالثة أنواع من مراكز الرعاية اإلكلينيكية مع عدد كبير من الخبراء )322(. ووفق ا لهذا النموذج ينبغي أن يكون للمرضى إمكانية الدخول إلى اإلحالة وإلى المراكز المتخصصة. وتتمثل مهمة اإلحاالت في بعض الجوانب مثل عدم التأكد بشأن التشخيص والتقييم التنبؤي واستكشاف أنسب االستراتيجيات العالجية للمضاعفات ذات الصلة بالكبد. وبناء على مدى تعقد الحالة اإلكلينيكية يمكن للمريض االنتقال ألعلى أو ألسفل سلم الرعاية. وسوف يعتمد توصيل هذه الرعاية على خدمات الرعاية الصحية المحلية واإلقليمية والعالمية. كما تعمل الرعاية المنسقة على الحد من تكرارية االختبارات وكذلك تسهيل استهداف الوسائل التشخيصية والعالجية المناسبة لالحتياجات اإلكلينيكية للفرد وكذلك تحديد المنافع المتوقعة والنتائج المأمولة. وينبغي أن يؤدي الوصول للرعاية التخصصية أيض ا إلى توفير معايير جودة أفضل لالختبارات المعملية وخاصة بالنسبة لالختبارات المناعية والسيرولوجية. كما أن هناك دليال على توفير النفقات ورفع مستوى المنافع في مراكز رعاية المرضى باألمراض النادرة )323(. مجلة طب الكبد كما أن هناك دليال على التوزيع غير المتساوي للخبرات على مراكز رعاية المرضى بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي األمر الذي قد يؤدي إلى سؤ التفاهم في عدة أمور. وتتوافر اآلن برامج ووسائل تعليمية للمرضى بأمراض الكبد ولكن يوجد عدد محدود من األبحاث التي تتعلق بتنفيذ وفعالية ومالءمة هذه البرمج وتلك الوسائل لمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي. حيث يحتاج مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي إلى قدر بسيط من المعلومات العملية المتعلقة على سبيل المثال بمدى تأثير حالتهم المرضية على العمل والتأمين ونمط الحياة والتخطيط األسري. حيث يتيح ذلك لهم المشاركة الفعلية في صنع القرارات المتعلقة بهم. كما ينبغي تزويد المرضى بوسائل االتصال وإمكانية الوصول لمجموعات الدعم على المستوى المحلي والقومي. وينبغي أيض ا أن تتم شخصنة االستشارات الخاصة بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي بحيث تتناسب مع حالة كل فرد ومستواه الثقافي ولغته مع االحتفاظ بالجو النفسي اإليجابي. مقاييس تسجيل نتائج المرضى لقد تم تطوير بعض األدوات مثل مقاييس تسجيل نتائج المريض بصورة أساسية كنقاط نهائية للتجاري اإلكلينيكية. حيث توفر هذه المقاييس بوابة لمنظور المريض على تأثير المرض والعالج كما أنها من الممكن أن توفر وسيلة لتحديد االستراتيجيات العالجية األنسب لتوفير أفضل مستوى جودة للحياة. ولقد استعملت التجارب اإلكلينيكية التي تمت على مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي معلمات كيميائية حيوية لالستجابة وقد أشارت األدلة إلى أن التحسن الكيماوي الحيوي ال يترجم فور ا إلى مستوى أعلى لجودة الحياة. ويمكن أن تسهم هذه المقاييس في تحديد احتياجات المريض وتتبعها غير أنه ال يوجد استقصاءات تم تطويرها خصيص ا لهذا المرض. تقييم الجودة ينبغي على مراكز رعاية مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي أن تقيم مدى جودة الخدمات اإلكلينيكية من خالل مقاييس مختلفة والتي ينبغي أن تتضمن إحصائيات البقاء على قيد الحياة ونظم تسجيل الحاالت الحرجة وكذلك تضمين كال من الخبراء والمرضى في عملية مراقبة الجودة. وينبغي نشر النتائج الرئيسية والقيام بمشاريع إكلينيكية بحثية وتقديم الدعم لها. كما ينبغي االهتمام ببرامج تدريب األطباء وتعليم المرضى وتوفير الخدمات االستشارية لألطباء. جودة الحياة يعتبر التهاب الكبد المناعي الذاتي مرض كبدي مزمن يتضمن فترات نشاط وفترات هدأة والتي يمكنها أن تلقي بأعبائها على النواحي الصحية واإلقتصادية للمريض ونظم الرعاية الصحية له. وتعتبر تلك األعباء البدنية والنفسية لهذا المرض كبيرة على الرغم من عدم توصيفها بصورة كاملة )325(. وفي استقصاء ألعضاء المنظمة األلمانية لمرضى الكبد تم التحقق من مستوى جودة الحياة بثالث وسائل تتضمن النسخة المطولة من مؤشر األعراض المرضية لمرض الكبد 1,0 واالستمارة األلمانية القصيرة 36 واستمارة اإلجهاد الكلي متعدد األبعاد.MFI-20 الدعم العملى المتكامل للمرضى تعتبر نقطة االتصال األولى بين المريض والطبيب من األهمية بمكان. حيث يمكن الحد من القلق والضيق الذ يعتري المريض إذا نجح الطبيب في التعرف على االحتياجات النفسية للمريض وأضفى عليه الطمأنينة والدعم في أول استشارة له )324(. غير أنه ال توجد دراسات تتعلق بكيفية توصيل التشخيص بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي ألول مرة للمرضى وكيف أنهم يستقبلون هذا األمر. 995 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

26 إرشادات الممارسات السريرية الجدول 8 الجدول الزمني البحثي الحالة الوبائية والمرضية: ما مدى شيوع التهاب الكبد المناعي الذاتي بين مختلف الطوائف هل يرتفع معدل االصابة في الطوائف المختلفة ما هي عوامل الخطورة واألمراض ذات الصلة عوامل حث ظهور المرض. عوامل حث نشاط المرض. العوامل المرتبطة بالحالة التلقائية للمرض. التحسن/ الهدأة. ما هو المستضد الذاتي الم حث للمرض ما هي االضطرابات المناعية المتحكمة في المرض التشخيص: التحسن والوصول للحالة القياسية الختبارات الجسم المضاد الذاتي. تعريف صور الحساسية والتخصصية للجسم المضاد الذاتي في مجموعات عمرية وعرقية مختلفة وفي كال الجنسين. التطور الممكن في االختبار المناعي التجميعي. تقييم مختلف المعايير النسيجية للفرد )تورد خاليا الدم الخمراء وااللتهاب الكبدي الوبائي التداخلي.. إلخ(. المعايير )إكلينيكية معملية ونسيجية( المتبعة لتميير التهاب الكبد المناعي الذاتي الحاد من الخاطف. قيمة االختبارات غير الجراحية لاللتهاب النسيجي الليفي والتليف الكبدي. المعايير المتبعة بشأن األعراض المتباينة )التهاب الكبد المناعي الذاتي والتشمع الصفراوي األولي وكذلك التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي(. العالج والم ارقبة تحديد أفضل بروتوكول للحث في مختلف مجموعات المرضى )وفق ا للعمر واالعتالالت المشتركة وشدة االلتهاب ومرحلة االلتهاب النسيجي الليفي واألعراض واآلثار الجانبية(. هل استعمال اإلستيرويدات على المدى القصير )أقل من 4 أسابيع( يعتبر عملي في العالج الحثي هل يمكن حث الهدأة بدون استعمال اإلستيرويدات التنبؤ بالحالة الخفيفة للمرض بدون عالج هل يحتاج كل المرضى إلى العالج البروتوكول األفضل للمرض الحاد والخاطف جرعة اإلستيرويدات هل هي من خالل الوريد هل هناك دور للعوامل األخرى الكابتة للمناعة (مثل إنفليكسيماب( في حالة المرض الخاطف هل ينبغي إعطاء المضادات الحيوية بصورة وقائية أفضل وقت إلجراء الزرع المقارنة مع عقار المحافظة البديل هل ال يزال أزاثيوبرين هو أفضل عقار ما هو أفضل عقار ضمن الخط الثاني في حالة عدم تحمل أزاثيوبرين ما هو أفضل عقار ضمن الخط الثاني في حالة المرضى ذوي المستوى غير الكاف من االستجابة دور مستوى نيوكليوتيدات 6 ثيوجوانين بالدم في العالج المحافظ. % غير المستجيبين % المستجيبين ببطء سرعة االستجابة ما هي عدم االستجابة الجدول الزمني لتخفيض الجرعة للمرضى المعالجين ببوديسونيد. نهج التعامل مع المرضى الذين يبدون أعراض متباينة )التهاب الكبد المناعي الذاتي والتشمع الصفراوي األولي وكذلك التهاب الكبد المناعي الذاتي والتهاباألقنيةالصفراويةال مصلباألولي( معيار الكبت المناعي جرعة العقار معايير االستجابة. المعايير اإلكلينيكية والسيرولوجية لالستجابة الجيدة والضعيفة تجاه العالج. مراقبة العالج غير الجراحي. منبئات االنتكاس والهدأة التلقائية بعد سحي العقار. أفضل بروتوكول للسحب التدريجي للعقار. العينات المطلوبة للمتابعة. بروتوكوالت التعامل مع المريض بعد الزرع. تشخيص اآلثار الجانبية للعالج والتعامل معها. تحسين النتائج النفسية والمجتمعية. إدراك التهاب الكبد المناعي الذاتي. رعاية فترة الحمل وما بعد الوالدة. المسح للكشف عن السرطان الخلوي الكبدي: من وكم مرة وكيف توصيل الرعاية التزام المريض: منع وعالج غيرالملتزمين. إجراءات مراقبة الجودة. فعالية تكاليف مناهج توصيل الرعاية. دور الرعاية التخصصية هل تحسنت جودة الحياة والنمط المتوقع لها في المراكز التخصصية تعليم المريض. تعليم األطباء. إدارة التحول )الطفولة المراهقة البلوغ(. التهاب الكبد المناعي الذتي لدى كبار السن. الرعاية في حالة االعتالالت المشتركة الخطيرة. منظور المريض: ما هي أهداف المريض في التعمل مع التهاب الكبد المناعي الذاتي دور النصائح التغذوية هل مسموح بتناول الكحوليات وما هي الكمية المسموحة هل هناك دور للرياضة هل هناك دور لإلجهاد هل هناك دور للعالج البديل وهل العقاقير العشبية ضارة كيف يتم التواصل مع العائلة واألصدقاء حول المرض دور العالج في الشعور باإلجهاد. وقد سجل مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي )ن = 142( درجات أقل في كافة االستمارات األلمانية القصيرة 36 وخصوص ا في التدريجات التي تقيس القيود التي تفرضها المشاكل البدنية أو الحالة الصحية عامة. كما أظهر استقصاء MIF-20 أن مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي لديهم قدر أكبر من اإلجهاد )326(. وهناك دراسة مقطعية أخرى تمت على 24 طفل مصاب بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي أو التهاب الكبد المناعي الذاتي/ التهاباألقنيةالصفراويةالمصلباألولي باستعمال الوسيلة PedsQL 4.0 وقد أظهرت الدراسة وجود إعاقة معنوية في جودة الحياة ترتبط بدورها بأعراض مرض الكبد. ولقد أثر كال من ألم البطن واإلجهاد والتغيرات المزاجية خصوص ا بصورة سلبية نتائج مقياس جودة الحياة )327(. وتعتبر أكثر الدراسات تحديد ا في هذا الصدد هي تلك التي تناولت االستمارة القصيرة الستقصار الحالة الصحية المتضمنة 12 بند )SF-12( على 103 مريض بمرض التهاب الكبد المناعي الذاتي )36(. حيث وجدت أن 77% من المرضى في حالة هدأة كيميائية حيوية في حين لم تنحرف درجات العنصرالمادي عن المجموعة عامة بينما انخفضت درجات المكون الذهني بصورة معنوية. كما الحظ الباحثون معدل مرتفع ألعراض اإلكتئاب والضيق في مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي والتي ارتبطت )أحيان ا بصورة غير مبررة( بجوانب وراثية وحالة ومسقط التهاب الكبد المناعي الذاتي. وعلى الرغم من الحقيقة القائلة بأن التهاب الكبد المناعي الذاتي مستقر في غالبية المرضى إال أن هناك معدل مرتفع ألعراض االكتئاب الرئيسية. كما الحظ الباحثون عالقة بين استعمال بريدنيسولون واالكتئاب األمر الذي يشير إلى أن أحد أهدافنا في عالج التهاب الكبد المناعي الذاتي يتمثل في تطو ير عالجات خالية من اإلستيرويدات. 53. إن تباين وتعقد مرض التهاب الكبد المناعي الذاتي يتطلب خدمات تشخيصية وعالجية متخصصة. حيث ينبغي إتاحة الفرصة أمام المرضى للوصول للرعاية التخصصية حتى يتسنى تحسين النتائج ونسبة البقاء على قيد الحياة وجودة الحياة سواء من خالل المراكز المتخصصة أو من خالل شبكات العيادات II( - 3( 54. يتزايد من األدلة ما يشير إلى تردي جودة الحياة لمرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي ومن ثم فإنه يجب أن تؤخذ االحتياجات النفسية للمرضى في االعتبار II( - 2( 996 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

27 مجلة طب الكبد [5] Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis Update J Hepatol 2015;62:S1 S186. [6] Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N, Stiris M, Bell H. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998;33: [7] Feld JJ, Heathcote EJ. Epidemiology of autoimmune liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2003;18: [8] Werner M, Prytz H, Ohlsson B, Almer S, Bjornsson E, Bergquist A, et al. Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol 2008;43: [9] Ngu JH, Bechly K, Chapman BA, Burt MJ, Barclay ML, Gearry RB, et al. Population-based epidemiology study of autoimmune hepatitis: a disease of older women? J Gastroenterol Hepatol 2010;25: [10] Delgado J-S, Vodonos A, Malnick S, Kriger O, Wilkof-Segev R, Delgado B, et al. Autoimmune hepatitis in southern Israel: a 15-year multicenter study. J Dig Dis 2013;14: [11] van Gerven NMF, Verwer BJ, Witte BI, van Erpecum KJ, van Buuren HR, Maijers I, et al. Epidemiology and clinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands. Scand J Gastroenterol 2014;49: [12] Hurlburt KJ, McMahon BJ, Deubner H, Hsu-Trawinski B, Williams JL, Kowdley KV. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska Natives. Am J Gastroenterol 2002;97: [13] Grønbæk L, Vilstrup H, Jepsen P. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study. J Hepatol 2014;60: [14] Minuk GY, Liu S, Kaita K, Wong S, Renner E, Rempel J, et al. Autoimmune hepatitis in a North American Aboriginal/First Nations population. Can J Gastroenterol 2008;22: [15] Verma S, Torbenson M, Thuluvath PJ. The impact of ethnicity on the natural history of autoimmune hepatitis. Hepatology 2007;46: [16] Lim KN, Casanova RL, Boyer TD, Bruno CJ. Autoimmune hepatitis in African Americans: presenting features and response to therapy. Am J Gastroenterol 2001;96: [17] Munoz-Espinosa L, Alarcon G, Mercado-Moreira A, Cordero P, Caballero E, Avalos V, et al. Performance of the international classifications criteria for autoimmune hepatitis diagnosis in Mexican patients. Autoimmunity 2011;44: [18] Wong RJ, Gish R, Frederick T, Bzowej N, Frenette C. The impact of race/ ethnicity on the clinical epidemiology of autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2012;46: [19] Levy C, Naik J, Giordano C, Mandalia A, O Brien C, Bhamidimarri KR, et al. Hispanics with primary biliary cirrhosis are more likely to have features of autoimmune hepatitis and reduced response to ursodeoxycholic acid than non-hispanics. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12: [20] Zolfino T, Heneghan MA, Norris S, Harrison PM, Portmann BC, McFarlane IG. Characteristics of autoimmune hepatitis in patients who are not of European Caucasoid ethnic origin. Gut 2002;50: [21] Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in diverse ethnic populations and geographical regions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2013;7: [22] Leber Waldenström J. Blutproteine und Nahrungseiweiss. Deutsch Z Verdau Stoffwechselkr 1950;15: [23] Kunkel HG, Ahrens Jr EH, Eigenmenger WJ, Bougiovanni AM, Slater RJ. Extreme hypergammaglobulinemia in young women with liver disease of unknown etiology. J Clin Invest 1951;30:654, [abstract]. [24] Cowling DC, Mackay IR, Taft LI. Lupoid hepatitis. Lancet 1956;271: [25] Mackay IR, Weiden S, Hasker J. Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci 1965;124: [26] Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18: [27] Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31: [28] Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: [29] Muratori P, Granito A, Quarneti C, Ferri S, Menichella R, Cassani F, et al. Autoimmune hepatitis in Italy: the Bologna experience. J Hepatol 2009; 50: [30] Schramm C, Kanzler S, zum Buschenfelde KH, Galle PR, Lohse AW. Autoimmune hepatitis in the elderly. Am J Gastroenterol 2001;96: الجدول الزمني للبحث لقد شهد تشخيص وعالج التهاب الكبد المناعي الذاتي تطور ا كبير ا خالل الخمسين عام ا السابقة حيث يمكن عالج غالبية المرضى بنجاحمع الوصول إلى المستوى الطبيعي أو القريب من الطبيعي لجودة الحياة. وعلى الرغم من ذلك فال يزال العديد من المرضى يعاني كثير ا من االعتالالت وحاالت الوفاة وذلك يرجع بالدرجة األولى إلى: -غياب التشخيص أو تأخره -عدم تحمل العقار -اآلثار الجانبية للعقار -االستجابة غير الكافية للعقار -التعامل غير الجيد مع المرض وعدم توصيل الرعاية بصورة جيدة -ضعف االلتزام لقد أوضحت مناقشة المبادئالتوجيهيةللممارسةالسريرية تلك العدد الكبير من األسئلة التي ال تزال تحتاج إلى إجابة ومن ثم تمثل بدورها األساس للجدول الزمني البحثي. ويوضح الجدول 8 النقاط واألسئلة التي ينبغي تناولها في البحث المستقبلي. وتتمثل المشكلة األساسية في البحث المتعلق بهذا المرض في ندرته ومن ثم فإن تأسيس مراكز عالجية كبرى سوف يسهم بدرجة كبيرة مع الخبراء في التعاون بينها لتحسين البحث الخاص بهذا المرض. وفي نفس الوقت فإن هناك جوانب أخرى تتكلب االهتمام بها مثل طرق الرعاية وكيفية توصيلها للمرضى والمناهج المختلفة في هذا الشأن وفعالية تكاليف هذه الطرق والجوانب النفسية والدعم النفسي. كما قد يتطلب األمر تضمين المرضى في الخطة البحثية ألجل ضمان معالجة ما يجول بخاطرهم من أسئلة تتعلق بالمرض. وباإلضافة إلى ذلك فإن األمر يتطلب البحث على كال الجانبين اإلكلينيكي واألساسي المركز على منشأ المرض وفهم اآللية المرضية وراءه حيث تعتبر هذه النقاط أساسية لتحسين سبل عالج المرض. وحالي ا يحتاج المرضى إلى العالج بصورة يومية األمر الذي يمثل بعض المشاكل النفسية والبدنية للمريض. كذا فإن المرضى ينشدون العالج وليس الضغط النفسي الناجم عن المرض ونحن في نظر غالبيتهم إن لم يكن جميعهم لم نوفر بعد العالج التام لهذا المرض. وحتى نصل لهذا البد من التعاون بين علماء العلوم األساسية والتطورات التي تتبلور في علم المناعة وما يتصل به من مجاالت. تعارض المصالح يوضح كال من أنسجار و. لوس وفرانك الميرت وهارالد هوفير وماركو لينزي ولووست درينث وجورج داليكوس (Ansgar W. Lohse, Frank Lammert, Harald Hofer, Marco Dalekos) Lenzi, Joost Drenth, and George أنه ال يوجد لديهم ما يفصحوا عنه بشأن النتائج أو تعارض المسالح المتعلقة بهذه المخطوطة. ولقد قام مايكل هينيغام (Michael Heneghan) بتوفير الدعم الكامل لمحاضرات فالك وأوليفير والذين تلقوا منحة سفر لحضور اجتماع الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد لعام 2013 بواسطة أستيالس.)Astellas( المراجع [1] Shaneyfelt TM, Mayo-Smith MF, Rothwangl J. Are guidelines following guidelines? The methodological quality of clinical practice guidelines in the peer-reviewed medical literature. JAMA 1999;281: [2] Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354: [3] Lohse AW, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2011;55: [4] Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, Granito A, Gatselis N, Fabbri A, et al. Review article: autoimmune hepatitis Current management and challenges. Aliment Pharmacol Ther 2013;38: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

28 إرشادات الممارسات السريرية [31] Peng M, Li Y, Zhang M, Jiang Y, Xu Y, Tian Y, et al. Clinical features in different age groups of patients with autoimmune hepatitis. Exp Ther Med 2014;7: [32] Chen J, Eslick GD, Weltman M. Systematic review with meta-analysis: clinical manifestations and management of autoimmune hepatitis in the elderly. Aliment Pharmacol Ther 2014;39: [33] Abe M, Mashiba T, Zeniya M, Yamamoto K, Onji M, Tsubouchi H, et al. Present status of autoimmune hepatitis in Japan: a nationwide survey. J Gastroenterol 2011;46: [34] Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51: [35] Al-Chalabi T, Boccato S, Portmann BC, McFarlane IG, Heneghan MA. Autoimmune hepatitis (AIH) in the elderly: a systematic retrospective analysis of a large group of consecutive patients with definite AIH followed at a tertiary referral centre. J Hepatol 2006;45: [36] Schramm C, Wahl I, Weiler-Normann C, Voigt K, Wiegard C, Glaubke C, et al. Health-related quality of life, depression, and anxiety in patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol 2014;60: [37] Stravitz RT, Lefkowitch JH, Fontana RJ, Gershwin ME, Leung PS, Sterling RK, et al. Autoimmune acute liver failure: proposed clinical and histological criteria. Hepatology 2011;53: [38] Takahashi H, Zeniya M. Acute presentation of autoimmune hepatitis: Does it exist? A published work review. Hepatol Res 2011;41: [39] Ferrari R, Pappas G, Agostinelli D, Muratori P, Muratori L, Lenzi M, et al. Type 1 autoimmune hepatitis: patterns of clinical presentation and differential diagnosis of the acute type. QJM 2004;97: [40] Gleeson D, Heneghan MA. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut 2011;60: [41] Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in special patient populations. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011;25: [42] Miyake Y, Iwasaki Y, Terada R, Onishi T, Okamoto R, Sakai N, et al. Clinical characteristics of fulminant-type autoimmune hepatitis: an analysis of eleven cases. Aliment Pharmacol Ther 2006;23: [43] Karkhanis J, Verna EC, Chang MS, Stravitz RT, Schilsky M, Lee WM, et al. Steroid use in acute liver failure. Hepatology 2014;59: [44] Feld JJ, Dinh H, Arenovich T, Marcus VA, Wanless IR, Heathcote EJ. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology 2005;42: [45] Zachou K, Gatselis N, Papadamou G, Rigopoulou EI, Dalekos GN. Mycophenolate for the treatment of autoimmune hepatitis: prospective assessment of its efficacy and safety for induction and maintenance of remission in a large cohort of treatment-naive patients. J Hepatol 2011;55: [46] Landeira G, Morise S, Fassio E, Ramonet M, Alvarez E, Caglio P, et al. Effect of cirrhosis at baseline on the outcome of type 1 autoimmune hepatitis. Ann Hepatol 2012;11: [47] Ngu JH, Gearry RB, Frampton CM, Stedman CA. Predictors of poor outcome in patients with autoimmune hepatitis: a population-based study. Hepatology 2013;57: [48] Manns M, Gerken G, Kyriatsoulis A, Staritz M, Meyer zum Büschenfelde KH. Characterisation of a new subgroup of autoimmune chronic active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antigen. Lancet 1987;1: [49] Kanzler S, Weidemann C, Gerken G, Lohr HF, Galle PR, Meyer zum Büschenfelde KH, et al. Clinical significance of autoantibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31: [50] Czaja AJ, Donaldson PT, Lohse AW. Antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas and HLA risk factors for type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 2002;97: [51] Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM, Lohse AW, Manns MP, Schrumpf E, et al. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol 2011;54: [52] Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P, Donaldson PT, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology 2001;33: [53] Rojas CP, Bodicharla R, Campuzano-Zuluaga G, Hernandez L, Rodriguez MM. Autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis in children and adolescents. Fetal Pediatr Pathol 2014;33: [54] Mieli-Vergani G, Heller S, Jara P, Vergani D, Chang MH, Fujisawa T, et al. Autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49: [55] Gatselis NK, Zachou K, Papamichalis P, Koukoulis GK, Gabeta S, Dalekos GN, et al. Comparison of simplified score with the revised original score for the diagnosis of autoimmune hepatitis: a new or a complementary diagnostic score? Dig Liver Dis 2010;42: [56] Lohse AW, zum Buschenfelde KH, Franz B, Kanzler S, Gerken G, Dienes HP. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals. Hepatology 1999;29: [57] Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology 1998;28: [58] Heurgue A, Vitry F, Diebold MD, Yaziji N, Bernard-Chabert B, Pennaforte JL, et al. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease. Gastroenterol Clin Biol 2007;31: [59] Kuiper EM, Zondervan PE, van Buuren HR. Paris criteria are effective in diagnosis of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8: [60] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51: [61] Gohlke F, Lohse AW, Dienes HP, Lohr H, Marker-Hermann E, Gerken G, et al. Evidence for an overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1996;24: [62] Lewin M, Vilgrain V, Ozenne V, Lemoine M, Wendum D, Paradis V, et al. Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis: a prospective magnetic resonance imaging and histological study. Hepatology 2009;50: [63] Czaja AJ, Carpenter HA. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury. Hepatology 2001;34: [64] Luth S, Kanzler S, Frenzel C, Kasper HU, Dienes HP, Schramm C, et al. Characteristics and long-term prognosis of the autoimmune hepatitis/ primary sclerosing cholangitis overlap syndrome. J Clin Gastroenterol 2009;43: [65] Zenouzi R, Lohse AW. Long-term outcome in PSC/AIH overlap syndrome : does immunosuppression also treat the PSC component? J Hepatol 2014;61: [66] Chung H, Watanabe T, Kudo M, Maenishi O, Wakatsuki Y, Chiba T. Identification and characterization of IgG4-associated autoimmune hepatitis. Liver Int 2010;30: [67] Umemura T, Zen Y, Hamano H, Joshita S, Ichijo T, Yoshizawa K, et al. Clinical significance of immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis. J Gastroenterol 2011;46: [68] Trivedi PJ, Hirschfield GM. Review article: overlap syndromes and autoimmune liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: [69] Castiella A, Zapata E, Lucena MI, Andrade RJ. Drug-induced autoimmune liver disease: a diagnostic dilemma of an increasingly reported disease. World J Hepatol 2014;6: [70] Weiler-Normann C, Schramm C. Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis. J Hepatol 2011;55: [71] Beaune P, Dansette PM, Mansuy D, Kiffel L, Finck M, Amar C, et al. Human anti-endoplasmic reticulum autoantibodies appearing in a drug-induced hepatitis are directed against a human liver cytochrome P-450 that hydroxylates the drug. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84: [72] Bourdi M, Larrey D, Nataf J, Bernuau J, Pessayre D, Iwasaki M, et al. Antiliver endoplasmic reticulum autoantibodies are directed against human cytochrome P-450IA2. A specific marker of dihydralazine-induced hepatitis. J Clin Invest 1990;85: [73] Appleyard S, Saraswati R, Gorard DA. Autoimmune hepatitis triggered by nitrofurantoin: a case series. J Med Case Rep 2010;4:311. [74] Bjornsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, Kamath PS, Takahashi N, Sanderson S, et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis. Hepatology 2010;51: [75] Suzuki A, Brunt EM, Kleiner DE, Miquel R, Smyrk TC, Andrade RJ, et al. The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury. Hepatology 2011;54: [76] Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Bjornsson E, Day CP, Serrano J, et al. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2010;52: [77] Heurgué A, Bernard-Chabert B, Diebold M, Vitry F, Louvet H, Geoffroy P. Drug-induced autoimmune hepatitis: a frequent disorder. Gut 2007;56:A271. [78] Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano J, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of 998 مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

29 مجلة طب الكبد drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008;135: , 1934, e1921 e1924. [79] Buchel E, Van Steenbergen W, Nevens F, Fevery J. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery. Am J Gastroenterol 2002;97: [80] Samuel D, Riordan S, Strasser S, Kurtovic J, Singh-Grewel I, Koorey D. Severe autoimmune hepatitis first presenting in the early post partum period. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: [81] Westbrook RH, Yeoman AD, Kriese S, Heneghan MA. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis. J Autoimmun 2012;38:J [82] Heneghan MA, Norris SM, O Grady JG, Harrison PM, McFarlane IG. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis. Gut 2001;48: [83] Muratori P, Loffreda S, Muratori L, Ferrari R, Afandi K, Cassani F, et al. Spontaneous remission of autoimmune hepatitis during pregnancy. Dig Liver Dis 2002;34: [84] Terrabuio DR, Abrantes-Lemos CP, Carrilho FJ, Cancado EL. Follow-up of pregnant women with autoimmune hepatitis: the disease behavior along with maternal and fetal outcomes. J Clin Gastroenterol 2009;43: [85] Vento S, Cainelli F. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis? Autoimmun Rev 2004;3: [86] Zellos A, Spoulou V, Roma-Giannikou E, Karentzou O, Dalekos GN, Theodoridou M. Autoimmune hepatitis type-2 and Epstein-Barr virus infection in a toddler: art of facts or an artifact? Ann Hepatol 2013;12: [87] Dalekos GN, Wedemeyer H, Obermayer-Straub P, Kayser A, Barut A, Frank H, et al. Epitope mapping of cytochrome P4502D6 autoantigen in patients with chronic hepatitis C during alpha-interferon treatment. J Hepatol 1999;30: [88] Muratori L, Lenzi M, Cataleta M, Giostra F, Cassani F, Ballardini G, et al. Interferon therapy in liver/kidney microsomal antibody type 1-positive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994;21: [89] Vento S, Cainelli F, Renzini C, Concia E. Autoimmune hepatitis type 2 induced by HCV and persisting after viral clearance. Lancet 1997;350: [90] Mieli-Vergani G, Vergani D. De novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. J Hepatol 2004;40:3 7. [91] Montano-Loza AJ, Vargas-Vorackova F, Ma M, Bain VG, Burak K, Kumar T, et al. Incidence and risk factors associated with de novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Liver Int 2012;32: [92] Fiel MI, Schiano TD. Plasma cell hepatitis (de-novo autoimmune hepatitis) developing post liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2012;17: [93] Rigopoulou EI, Dalekos G, Bogdanos DP. How common are connective tissue disorders in patients with autoimmune hepatitis? Semin Arthritis Rheum 2007;36:332, [author reply 333]. [94] Panetta F, Nobili V, Sartorelli MR, Papa RE, Ferretti F, Alterio A, et al. Celiac disease in pediatric patients with autoimmune hepatitis: etiology, diagnosis, and management. Paediatr Drugs 2012;14: [95] Teufel A, Weinmann A, Kahaly GJ, Centner C, Piendl A, Worns M, et al. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2010;44: [96] Obermayer-Straub P, Perheentupa J, Braun S, Kayser A, Barut A, Loges S, et al. Hepatic autoantigens in patients with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. Gastroenterology 2001;121: [97] Teufel A, Weinmann A, Centner C, Piendl A, Lohse AW, Galle PR, et al. Hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2009;15: [98] Yeoman AD, Al-Chalabi T, Karani JB, Quaglia A, Devlin J, Mieli-Vergani G, et al. Evaluation of risk factors in the development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: implications for follow-up and screening. Hepatology 2008;48: [99] Ngu JH, Gearry RB, Frampton CM, Stedman CA. Mortality and the risk of malignancy in autoimmune liver diseases: a population-based study in Canterbury, New Zealand. Hepatology 2012;55: ] Migita K, Watanabe Y, Jiuchi Y, Nakamura Y, Saito A, Yagura M, et al. Hepatocellular carcinoma and survival in patients with autoimmune hepatitis (Japanese National Hospital Organization-autoimmune hepatitis prospective study). Liver Int 2012;32: ] Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Predictive factors for hepatocellular carcinoma in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 2008;103: [102] Hino-Arinaga T, Ide T, Kuromatsu R, Miyajima I, Ogata K, Kuwahara R, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in Japanese patients with autoimmune hepatitis type 1. J Gastroenterol 2012;47: [103] Czaja AJ. Hepatocellular carcinoma and other malignancies in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2013;58: [104] Al-Chalabi T, Underhill JA, Portmann BC, McFarlane IG, Heneghan MA. Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol 2008;48: [105] Floreani A, Niro G, Rosa Rizzotto E, Antoniazzi S, Ferrara F, Carderi I, et al. Type I autoimmune hepatitis: clinical course and outcome in an Italian multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2006;24: [106] Fujiwara K, Fukuda Y, Yokosuka O. Precise histological evaluation of liver biopsy specimen is indispensable for diagnosis and treatment of acuteonset autoimmune hepatitis. J Gastroenterol 2008;43: [107] Yasui S, Fujiwara K, Yonemitsu Y, Oda S, Nakano M, Yokosuka O. Clinicopathological features of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. J Gastroenterol 2011;46: [108] Luth S, Herkel J, Kanzler S, Frenzel C, Galle PR, Dienes HP, et al. Serologic markers compared with liver biopsy for monitoring disease activity in autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2008;42: [109] Georgiadou SP, Zachou K, Liaskos C, Gabeta S, Rigopoulou EI, Dalekos GN. Occult hepatitis B virus infection in patients with autoimmune liver diseases. Liver Int 2009;29: [110] Azhar A, Niazi MA, Tufail K, Malek AH, Balasubramanian M, Araya V. A new approach for treatment of hepatitis C in hepatitis C-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010;6: [111] Rigopoulou EI, Zachou K, Gatselis N, Koukoulis GK, Dalekos GN. Autoimmune hepatitis in patients with chronic HBV and HCV infections: patterns of clinical characteristics, disease progression and outcome. Ann Hepatol 2013;13: [112] Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, Cancado EL, Mackay IR, Manns MP, et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 2004;41: [113] Bogdanos DP, Invernizzi P, Mackay IR, Vergani D. Autoimmune liver serology: current diagnostic and clinical challenges. World J Gastroenterol 2008;14: [114] Czaja AJ, Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology 2001;120: [115] Frenzel C, Herkel J, Luth S, Galle PR, Schramm C, Lohse AW. Evaluation of F- actin ELISA for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 2006;101: [116] Villalta D, Bizzaro N, Da Re M, Tozzoli R, Komorowski L, Tonutti E. Diagnostic accuracy of four different immunological methods for the detection of anti-f-actin autoantibodies in type 1 autoimmune hepatitis and other liver-related disorders. Autoimmunity 2008;41: [117] Granito A, Muratori L, Muratori P, Pappas G, Guidi M, Cassani F, et al. Antibodies to filamentous actin (F-actin) in type 1 autoimmune hepatitis. J Clin Pathol 2006;59: [118] Liaskos C, Bogdanos DP, Davies ET, Dalekos GN. Diagnostic relevance of anti-filamentous actin antibodies in autoimmune hepatitis. J Clin Pathol 2007;60: [119] Cassani F, Cataleta M, Valentini P, Muratori P, Giostra F, Francesconi R, et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile. Hepatology 1997;26: [120] Bortolotti F, Vajro P, Balli F, Giacchino R, Crivellaro C, Barbera C, et al. Nonorgan specific autoantibodies in children with chronic hepatitis C. J Hepatol 1996;25: [121] Lenzi M, Manotti P, Muratori L, Cataleta M, Ballardini G, Cassani F, et al. Liver cytosolic 1 antigen-antibody system in type 2 autoimmune hepatitis and hepatitis C virus infection. Gut 1995;36: [122] Dalekos GN, Makri E, Loges S, Obermayer-Straub P, Zachou K, Tsikrikas T, et al. Increased incidence of anti-lkm autoantibodies in a consecutive cohort of hepatitis C patients from central Greece. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14: [123] Ferri S, Muratori L, Quarneti C, Muratori P, Menichella R, Pappas G, et al. Clinical features and effect of antiviral therapy on anti-liver/kidney microsomal antibody type 1 positive chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;50: [124] Kerkar N, Choudhuri K, Ma Y, Mahmoud A, Bogdanos DP, Muratori L, et al. Cytochrome P4502D6( ): a new immunodominant epitope and target of virus/self cross-reactivity in liver kidney microsomal autoantibody type 1-positive liver disease. J Immunol 2003;170: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

30 Clinical Practice Guidelines [125] Lohse AW, Obermayer-Straub P, Gerken G, Brunner S, Altes U, Dienes HP, et al. Development of cytochrome P450 2D6-specific LKM-autoantibodies following liver transplantation for Wilson s disease Possible association with a steroid-resistant transplant rejection episode. J Hepatol 1999;31: [126] Wies I, Brunner S, Henninger J, Herkel J, Kanzler S, Meyer zum Buschenfelde KH, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 2000;355: [127] Palioura S, Sherrer RL, Steitz TA, Soll D, Simonovic M. The human SepSecStRNASec complex reveals the mechanism of selenocysteine formation. Science 2009;325: [128] Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, Wies I, Kanzler S, Cancado EL, et al. Establishment of standardised SLA/LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrence, and clinical characteristics. Gut 2002;51: [129] Zachou K, Gampeta S, Gatselis NK, Oikonomou K, Goulis J, Manoussakis MN, et al. Anti-SLA/LP alone or in combination with anti-ro52 and fine specificity of anti-ro52 antibodies in patients with autoimmune hepatitis. Liver Int 2015;35: [130] Liaskos C, Bogdanos PP, Rigopoulou EI, Norman GL, Shurns Z, Al-Chalabi T, et al. Antibody responses specific for soluble liver antigen co-occur with RO-52 autoantibodies in patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol 2007;46:S250. [131] Eyraud V, Chazouilleres O, Ballot E, Corpechot C, Poupon R, Johanet C. Significance of antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas: a large French study. Liver Int 2009;29: [132] Montano-Loza AJ, Shums Z, Norman GL, Czaja AJ. Prognostic implications of antibodies to Ro/SSA and soluble liver antigen in type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 2012;32: [133] Ma Y, Okamoto M, Thomas MG, Bogdanos DP, Lopes AR, Portmann B, et al. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology 2002;35: [134] Czaja AJ, Shums Z, Norman GL. Nonstandard antibodies as prognostic markers in autoimmune hepatitis. Autoimmunity 2004;37: [135] Targan SR, Landers C, Vidrich A, Czaja AJ. High-titer antineutrophil cytoplasmic antibodies in type-1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1995;108: [136] Zauli D, Ghetti S, Grassi A, Descovich C, Cassani F, Ballardini G, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in type 1 and 2 autoimmune hepatitis. Hepatology 1997;25: [137] Terjung B, Spengler U, Sauerbruch T, Worman HJ. Atypical p-anca in IBD and hepatobiliary disorders react with a 50-kilodalton nuclear envelope protein of neutrophils and myeloid cell lines. Gastroenterology 2000;119: [138] Terjung B, Worman HJ, Herzog V, Sauerbruch T, Spengler U. Differentiation of antineutrophil nuclear antibodies in inflammatory bowel and autoimmune liver diseases from antineutrophil cytoplasmic antibodies (p-anca) using immunofluorescence microscopy. Clin Exp Immunol 2001;126: [139] O Brien C, Joshi S, Feld JJ, Guindi M, Dienes HP, Heathcote EJ. Long-term follow-up of antimitochondrial antibody-positive autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: [140] Farias AQ, Goncalves LL, Bittencourt PL, De Melo ES, Abrantes-Lemos CP, Porta G, et al. Applicability of the IAIHG scoring system to the diagnosis of antimitochondrial/anti-m2 seropositive variant form of autoimmune hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2006;21: [141] Kerkar N, Ma Y, Davies ET, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vergani D. Detection of liver kidney microsomal type 1 antibody using molecularly based immunoassays. J Clin Pathol 2002;55: [142] Gassert DJ, Garcia H, Tanaka K, Reinus JF. Corticosteroid-responsive cryptogenic chronic hepatitis: evidence for seronegative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2007;52: [143] Potthoff A, Deterding K, Trautwein C, Flemming P, Strassburg CP, Manns MP, et al. Steroid treatment for severe acute cryptogenic hepatitis. Z Gastroenterol 2007;45: [144] Czaja AJ. Behavior and significance of autoantibodies in type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;30: [145] Gregorio GV, McFarlane B, Bracken P, Vergani D, Mieli-Vergani G. Organ and non-organ specific autoantibody titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune liver disease. Autoimmunity 2002;35: [146] Muratori L, Cataleta M, Muratori P, Lenzi M, Bianchi FB. Liver/kidney microsomal antibody type 1 and liver cytosol antibody type 1 concentrations in type 2 autoimmune hepatitis. Gut 1998;42: إرشادات الممارسات السريرية [147] Denzer U, Arnoldy A, Kanzler S, Galle PR, Dienes HP, Lohse AW. Prospective randomized comparison of minilaparoscopy and percutaneous liver biopsy: diagnosis of cirrhosis and complications. J Clin Gastroenterol 2007;41: [148] Denzer U, Helmreich-Becker I, Galle PR, Lohse AW. Liver assessment and biopsy in patients with marked coagulopathy: value of mini-laparoscopy and control of bleeding. Am J Gastroenterol 2003;98: [149] Helmreich-Becker I, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Safety and feasibility of a new minimally invasive diagnostic laparoscopy technique. Endoscopy 1998;30: [150] Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology 1993;105: [151] Czaja AJ, Carpenter HA. Optimizing diagnosis from the medical liver biopsy. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: [152] Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19: [153] Dienes HP, Erberich H, Dries V, Schirmacher P, Lohse A. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes. Clin Liver Dis 2002;6: , vi. [154] Kessler WR, Cummings OW, Eckert G, Chalasani N, Lumeng L, Kwo PY. Fulminant hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: [155] Burgart LJ, Batts KP, Ludwig J, Nikias GA, Czaja AJ. Recent-onset autoimmune hepatitis. Biopsy findings and clinical correlations. Am J Surg Pathol 1995;19: [156] Hofer H, Oesterreicher C, Wrba F, Ferenci P, Penner E. Centrilobular necrosis in autoimmune hepatitis: a histological feature associated with acute clinical presentation. J Clin Pathol 2006;59: [157] Zen Y, Notsumata K, Tanaka N, Nakanuma Y. Hepatic centrilobular zonal necrosis with positive antinuclear antibody: a unique subtype or early disease of autoimmune hepatitis? Hum Pathol 2007;38: [158] Okano N, Yamamoto K, Sakaguchi K, Miyake Y, Shimada N, Hakoda T, et al. Clinicopathological features of acute-onset autoimmune hepatitis. Hepatol Res 2003;25: [159] Czaja AJ, Muratori P, Muratori L, Carpenter HA, Bianchi FB. Diagnostic and therapeutic implications of bile duct injury in autoimmune hepatitis. Liver Int 2004;24: [160] Schalm SW, Korman MG, Summerskill WH, Czaja AJ, Baggenstoss AH. Severe chronic active liver disease. Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J Dig Dis 1977;22: [161] Helmreich-Becker I, Lohse AW. Minilaparoskopie in der Leberdiagnostik ein Vorteil? Z Gastroenterol 2001;39:7 9. [162] Anastasiou J, Alisa A, Virtue S, Portmann B, Murray-Lyon I, Williams R. Noninvasive markers of fibrosis and inflammation in clinical practice: prospective comparison with liver biopsy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22: [163] Gutkowski K, Hartleb M, Kacperek-Hartleb T, Kajor M, Mazur W, Zych W, et al. Laboratory-based scoring system for prediction of hepatic inflammatory activity in patients with autoimmune hepatitis. Liver Int 2013;33: [164] Kaya M, Angulo P, Lindor KD. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: an evaluation of a modified scoring system. J Hepatol 2000;33: [165] Talwalkar JA, Keach JC, Angulo P, Lindor KD. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evaluation of a modified scoring system. Am J Gastroenterol 2002;97: [166] Czaja AJ. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: [167] Czaja A, Carpenter HA. Validation of scoring system for diagnosis of autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 1996;41: [168] Qiu D, Wang Q, Wang H, Xie Q, Zang G, Jiang H, et al. Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients. J Hepatol 2011;54: [169] Yeoman AD, Westbrook RH, Al-Chalabi T, Carey I, Heaton ND, Portmann BC, et al. Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) criteria in acute and chronic liver disease. Hepatology 2009;50: [170] Neuhauser M, Bjornsson E, Treeprasertsuk S, Enders F, Silveira M, Talwalkar J, et al. Autoimmune hepatitis-pbc overlap syndrome: a simplified scoring system may assist in the diagnosis. Am J Gastroenterol 2010;105: [171] Muratori P, Granito A, Pappas G, Pendino GM, Quarneti C, Cicola R, et al. The serological profile of the autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome. Am J Gastroenterol 2009;104: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

31 مجلة طب الكبد [172] Lohse AW. Recognizing autoimmune hepatitis: scores help, but no more. J Hepatol 2011;54: [173] Yamamoto K, Miyake Y, Ohira H, Suzuki Y, Zeniya M, Onji M, et al. Prognosis of autoimmune hepatitis showing acute presentation. Hepatol Res 2013;43: [174] Fujiwara K, Yasui S, Tawada A, Fukuda Y, Nakano M, Yokosuka O. Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group criteria in acute-onset autoimmune hepatitis. Liver Int 2011;31: [175] Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med 1971;40: [176] Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH, Geall MG, Gitnick GL, Elveback IR, et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology 1972;63: [177] Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet 1973;1: [178] Kirk AP, Jain S, Pocock S, Thomas HC, Sherlock S. Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface antigen negative chronic active hepatitis. Gut 1980;21: [179] Lamers MM, van Oijen MG, Pronk M, Drenth JP. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials. J Hepatol 2010;53: [180] De Groote J, Fevery J, Lepoutre L. Long-term follow-up of chronic active hepatitis of moderate severity. Gut 1978;19: [181] Czaja AJ. Features and consequences of untreated type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 2009;29: [182] Dufour JF, Zimmermann M, Reichen J. Severe autoimmune hepatitis in patients with previous spontaneous recovery of a flare. J Hepatol 2002;37: [183] Kogan J, Safadi R, Ashur Y, Shouval D, Ilan Y. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic autoimmune hepatitis: a study of 68 patients. J Clin Gastroenterol 2002;35: [184] Keating JJ, O Brien CJ, Stellon AJ, Portmann BC, Johnson RD, Johnson PJ, et al. Influence of aetiology, clinical and histological features on survival in chronic active hepatitis: an analysis of 204 patients. Q J Med 1987;62: [185] Tan P, Marotta P, Ghent C, Adams P. Early treatment response predicts the need for liver transplantation in autoimmune hepatitis. Liver Int 2005;25: [186] Summerskill WH, Korman MG, Ammon HV, Baggenstoss AH. Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared. Gut 1975;16: [187] Tage-Jensen U, Schlichting P, Aldershvile J, Andersen P, Dietrichson O, Hardt F, et al. Azathioprine versus prednisone in non-alcoholic chronic liver disease (CLD). Relation to a serological classification. Liver 1982;2: [188] Schramm C, Weiler-Normann C, Wiegard C, Hellweg S, Muller S, Lohse AW. Treatment response in patients with autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;52: [189] Werner M, Wallerstedt S, Lindgren S, Almer S, Bjornsson E, Bergquist A, et al. Characteristics and long-term outcome of patients with autoimmune hepatitis related to the initial treatment response. Scand J Gastroenterol 2010;45: [190] Miyake Y, Iwasaki Y, Terada R, Okamaoto R, Ikeda H, Makino Y, et al. Persistent elevation of serum alanine aminotransferase levels leads to poor survival and hepatocellular carcinoma development in type 1 autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;24: [191] Verma S, Gunuwan B, Mendler M, Govindrajan S, Redeker A. Factors predicting relapse and poor outcome in type I autoimmune hepatitis: role of cirrhosis development, patterns of transaminases during remission and plasma cell activity in the liver biopsy. Am J Gastroenterol 2004;99: [192] Muratori L, Muratori P, Lanzoni G, Ferri S, Lenzi M. Application of the 2010 American Association for the study of liver diseases criteria of remission to a cohort of Italian patients with autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;52:1857. [193] Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139: [194] Danielsson A, Prytz H. Oral budesonide for treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 1994;8: [195] Wiegand J, Schuler A, Kanzler S, Lohse A, Beuers U, Kreisel W, et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatitis. Liver Int 2005;25: [196] Csepregi A, Rocken C, Treiber G, Malfertheiner P. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2006;12: [197] Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of treatmentdependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2000;119: [198] Geier A, Gartung C, Dietrich CG, Wasmuth HE, Reinartz P, Matern S. Side effects of budesonide in liver cirrhosis due to chronic autoimmune hepatitis: influence of hepatic metabolism versus portosystemic shunts on a patient complicated with HCC. World J Gastroenterol 2003;9: [199] Efe C, Ozaslan E, Kav T, Purnak T, Shorbagi A, Ozkayar O, et al. Liver fibrosis may reduce the efficacy of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis and overlap syndrome. Autoimmun Rev 2012;11: [200] Czaja AJ. Drug choices in autoimmune hepatitis: part A-Steroids. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2012;6: [201] Czaja AJ, Menon KV, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology 2002;35: [202] Sanchez-Urdazpal L, Czaja AJ, van Hoek B, Krom RA, Wiesner RH. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1992;15: [203] Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease. Hepatology 2007;46: [204] Yeoman AD, Westbrook RH, Zen Y, Maninchedda P, Portmann BC, Devlin J, et al. Early predictors of corticosteroid treatment failure in icteric presentations of autoimmune hepatitis. Hepatology 2011;53: [205] Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J. Features reflective of early prognosis in corticosteroid-treated severe autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 1988;95: [206] Ichai P, Duclos-Vallee JC, Guettier C, Hamida SB, Antonini T, Delvart V, et al. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl 2007;13: [207] Schalm SW, Ammon HV, Summerskill WH. Failure of customary treatment in chronic active liver disease: causes and management. Ann Clin Res 1976;8: [208] Hoeroldt B, McFarlane E, Dube A, Basumani P, Karajeh M, Campbell MJ, et al. Long-term outcomes of patients with autoimmune hepatitis managed at a nontransplant center. Gastroenterology 2011;140: [209] Kanzler S, Gerken G, Lohr H, Galle PR, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2001;34: [210] Czaja AJ. Rapidity of treatment response and outcome in type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol 2009;51: [211] Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Improving the end point of corticosteroid therapy in type 1 autoimmune hepatitis to reduce the frequency of relapse. Am J Gastroenterol 2007;102: [212] Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterology 1981;80: [213] Hartl J, Ehlken H, Weiler-Normann C, Sebode M, Kreuels B, Pannicke N, et al. Patient selection based on treatment duration and liver biochemistry increases success rates after treatment withdrawal in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;62: [214] Hegarty JE, Nouri Aria KT, Portmann B, Eddleston AL, Williams R. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1983;3: [215] Czaja AJ, Ludwig J, Baggenstoss AH, Wolf A. Corticosteroid-treated chronic active hepatitis in remission: uncertain prognosis of chronic persistent hepatitis. N Engl J Med 1981;304:5 9. [216] Czaja AJ, Beaver SJ, Shiels MT. Sustained remission after corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis. Gastroenterology 1987;92: [217] Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;35:7 13. [218] Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, Taswell HF. Complete resolution of inflammatory activity following corticosteroid treatment of HBsAg-negative chronic active hepatitis. Hepatology 1984;4: [219] Al-Chalabi T, Heneghan MA. Remission in autoimmune hepatitis: what is it, and can it ever be achieved? Am J Gastroenterol 2007;102: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

32 إرشادات الممارسات السريرية [220] Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Consequences of treatment withdrawal in type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 2007;27: [221] Stellon AJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology 1988;8: [222] Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333: [223] Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333: [224] Chan GL, Erdmann GR, Gruber SA, Matas AJ, Canafax DM. Azathioprine metabolism: pharmacokinetics of 6-mercaptopurine, 6-thiouric acid and 6- thioguanine nucleotides in renal transplant patients. J Clin Pharmacol 1990;30: [225] Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol 1992;43: [226] Dubinsky MC. Azathioprine, 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease: pharmacology, efficacy, and safety. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: [227] Allison AC. Immunosuppressive drugs: the first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000;47: [228] Ben Ari Z, Mehta A, Lennard L, Burroughs AK. Azathioprine-induced myelosuppression due to thiopurine methyltransferase deficiency in a patient with autoimmune hepatitis. J Hepatol 1995;23: [229] Cuffari C, Dassopoulos T, Turnbough L, Thompson RE, Bayless TM. Thiopurine methyltransferase activity influences clinical response to azathioprine in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: [230] Langley PG, Underhill J, Tredger JM, Norris S, McFarlane IG. Thiopurine methyltransferase phenotype and genotype in relation to azathioprine therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2002;37: [231] Heneghan MA, Allan ML, Bornstein JD, Muir AJ, Tendler DA. Utility of thiopurine methyltransferase genotyping and phenotyping, and measurement of azathioprine metabolites in the management of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol 2006;45: [232] Czaja AJ. Review article: the management of autoimmune hepatitis beyond consensus guidelines. Aliment Pharmacol Ther 2013;38: [233] Czaja AJ, Carpenter HA. Thiopurine methyltransferase deficiency and azathioprine intolerance in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2006;51: [234] Otterness D, Szumlanski C, Lennard L, Klemetsdal B, Aarbakke J, Park-Hah JO, et al. Human thiopurine methyltransferase pharmacogenetics: gene sequence polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 1997;62: [235] Kaskas BA, Louis E, Hindorf U, Schaeffeler E, Deflandre J, Graepler F, et al. Safe treatment of thiopurine S-methyltransferase deficient Crohn s disease patients with azathioprine. Gut 2003;52: [236] Szumlanski CL, Honchel R, Scott MC, Weinshilboum RM. Human liver thiopurine methyltransferase pharmacogenetics: biochemical properties, liver-erythrocyte correlation and presence of isozymes. Pharmacogenetics 1992;2: [237] Hindorf U, Jahed K, Bergquist A, Verbaan H, Prytz H, Wallerstedt S, et al. Characterisation and utility of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolite measurements in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2010;52: [238] Schramm C, Herkel J, Beuers U, Kanzler S, Galle PR, Lohse AW. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Am J Gastroenterol 2006;101: [239] Werner M, Bjornsson E, Prytz H, Lindgren S, Almer S, Broome U, et al. Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? Scand J Gastroenterol 2007;42: [240] Francella A, Dyan A, Bodian C, Rubin P, Chapman M, Present DH. The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. Gastroenterology 2003;124:9 17. [241] Akbari M, Shah S, Velayos FS, Mahadevan U, Cheifetz AS. Systematic review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2013;19: [242] Adamowicz R, Trzeciak-Supel E, Smolarczyk R, Przybylkowska M, Marianowska S. Subsequent pregnancy (twin) in woman with autoimmunological hepatitis. Ginekol Pol 2005;76: [243] Christopher V, Al-Chalabi T, Richardson PD, Muiesan P, Rela M, Heaton ND, et al. Pregnancy outcome after liver transplantation: a single-center experience of 71 pregnancies in 45 recipients. Liver Transpl 2006;12: [244] Rosenkrantz JG, Githens JH, Cox SM, Kellum DL. Azathioprine (Imuran) and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1967;97: [245] Mohamed-Ahmed O, Nelson-Piercy C, Bramham K, Gao H, Kurinczuk JJ, Brocklehurst P, et al. Pregnancy outcomes in liver and cardiothoracic transplant recipients: a UK national cohort study. PLoS One 2014;9:e [246] Angelberger S, Reinisch W, Messerschmidt A, Miehsler W, Novacek G, Vogelsang H, et al. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding. J Crohns Colitis 2011;5: [247] Christensen LA, Dahlerup JF, Nielsen MJ, Fallingborg JF, Schmiegelow K. Azathioprine treatment during lactation. Aliment Pharmacol Ther 2008;28: [248] Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology 1997;25: [249] Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB. Significance of HLA DR4 in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1993;105: [250] Maggiore G, Bernard O, Hadchouel M, Hadchouel P, Odievre M, Alagille D. Treatment of autoimmune chronic active hepatitis in childhood. J Pediatr 1984;104: [251] Maggiore G, Veber F, Bernard O, Hadchouel M, Homberg JC, Alvarez F, et al. Autoimmune hepatitis associated with anti-actin antibodies in children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;17: [252] Banerjee S, Rahhal R, Bishop WP. Azathioprine monotherapy for maintenance of remission in pediatric patients with autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43: [253] Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Mycophenolate mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5- year follow-up. J Hepatol 2009;51: [254] Debray D, Maggiore G, Girardet JP, Mallet E, Bernard O. Efficacy of cyclosporin A in children with type 2 autoimmune hepatitis. J Pediatr 1999;135: [255] Alvarez F, Ciocca M, Canero-Velasco C, Ramonet M, de Davila MT, Cuarterolo M, et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999;30: [256] Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Kaviani MJ, Taheri H, Kamalian N, Sotoudeh M. Cyclosporin A is a promising alternative to corticosteroids in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2001;46: [257] Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, Gonzalez T, Lopez S, et al. Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43: [258] Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, et al. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents. J Pediatr 2013;163:e1. [259] Worns MA, Teufel A, Kanzler S, Shrestha A, Victor A, Otto G, et al. Incidence of HAV and HBV infections and vaccination rates in patients with autoimmune liver diseases. Am J Gastroenterol 2008;103: [260] Czaja AJ, Carpenter HA. Distinctive clinical phenotype and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis in the elderly. Hepatology 2006;43: [261] Miyake Y, Iwasaki Y, Takaki A, Kobashi H, Sakaguchi K, Shiratori Y. Clinical features of Japanese elderly patients with type 1 autoimmune hepatitis. Intern Med 2007;46: [262] Granito A, Muratori L, Pappas G, Muratori P, Ferri S, Cassani F, et al. Clinical features of type 1 autoimmune hepatitis in elderly Italian patients. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: [263] Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22: [264] Reginster JY, Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone 2006;38:S4 S9. [265] De Vries F, Bracke M, Leufkens HG, Lammers JW, Cooper C, Van Staa TP. Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2007;56: [266] Curtis JR, Saag KG. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2007;5: [267] American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: osteoporosis in hepatic disorders. Gastroenterology 2003;125: [268] Kornbluth A, Hayes M, Feldman S, Hunt M, Fried-Boxt E, Lichtiger S, et al. Do guidelines matter? Implementation of the ACG and AGA osteoporosis screening guidelines in inflammatory bowel disease (IBD) patients who meet the guidelines criteria. Am J Gastroenterol 2006;101: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

33 مجلة طب الكبد [269] Long MD, Thiny MT, Sandler RS, Gangarosa LM. Bone health in a tertiarycare gastroenterology and hepatology population. Dig Dis Sci 2010;55: [270] Collier J. Bone disorders in chronic liver disease. Hepatology 2007;46: [271] Pares A, Guanabens N. Treatment of bone disorders in liver disease. J Hepatol 2006;45: [272] Yeoman AD, Westbrook RH, Zen Y, Bernal W, Al-Chalabi T, Wendon JA, et al. Prognosis of acute severe autoimmune hepatitis (AS-AIH): The role of corticosteroids in modifying outcome. J Hepatol 2014;61: [273] Verma S, Maheshwari A, Thuluvath P. Liver failure as initial presentation of autoimmune hepatitis: clinical characteristics, predictors of response to steroid therapy, and outcomes. Hepatology 2009;49: [274] Potts JR, Verma S. Optimizing management in autoimmune hepatitis with liver failure at initial presentation. World J Gastroenterol 2011;17: [275] Weiler-Normann C, Lohse AW. Acute autoimmune hepatitis: many open questions. J Hepatol 2014;61: [276] Rumbo C, Emerick KM, Emre S, Shneider BL. Azathioprine metabolite measurements in the treatment of autoimmune hepatitis in pediatric patients: a preliminary report. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35: [277] Wusk B, Kullak-Ublick GA, Rammert C, von Eckardstein A, Fried M, Rentsch KM. Therapeutic drug monitoring of thiopurine drugs in patients with inflammatory bowel disease or autoimmune hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16: [278] Dhaliwal HK, Anderson R, Thornhill EL, Schneider S, McFarlane E, Gleeson D, et al. Clinical significance of azathioprine metabolites for the maintenance of remission in autoimmune hepatitis. Hepatology 2012;56: [279] Lohse AW, Gil H. Reactivation of autoimmune hepatitis during budesonide monotherapy, and response to standard treatment. J Hepatol 2011;54: [280] Selvarajah V, Montano-Loza AJ, Czaja AJ. Systematic review: managing suboptimal treatment responses in autoimmune hepatitis with conventional and nonstandard drugs. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: [281] Yeoman AD, Longhi MS, Heneghan MA. Review article: the modern management of autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2010;31: [282] Hlivko JT, Shiffman ML, Stravitz RT, Luketic VA, Sanyal AJ, Fuchs M, et al. A single center review of the use of mycophenolate mofetil in the treatment of autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: [283] Hennes EM, Oo YH, Schramm C, Denzer U, Buggisch P, Wiegard C, et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis? Am J Gastroenterol 2008;103: [284] Sharzehi K, Huang MA, Schreibman IR, Brown KA. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory or intolerant to conventional therapy. Can J Gastroenterol 2010;24: [285] Sciveres M, Caprai S, Palla G, Ughi C, Maggiore G. Effectiveness and safety of ciclosporin as therapy for autoimmune diseases of the liver in children and adolescents. Aliment Pharmacol Ther 2004;19: [286] Sherman KE, Narkewicz M, Pinto PC. Cyclosporine in the management of corticosteroid-resistant type I autoimmune chronic active hepatitis. J Hepatol 1994;21: [287] Fernandes NF, Redeker AG, Vierling JM, Villamil FG, Fong TL. Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 1999;94: [288] Aqel BA, Machicao V, Rosser B, Satyanarayana R, Harnois DM, Dickson RC. Efficacy of tacrolimus in the treatment of steroid refractory autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2004;38: [289] Larsen FS, Vainer B, Eefsen M, Bjerring PN, Adel Hansen B. Low-dose tacrolimus ameliorates liver inflammation and fibrosis in steroid refractory autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2007;13: [290] Tannous MM, Cheng J, Muniyappa K, Farooq I, Bharara A, Kappus M, et al. Use of tacrolimus in the treatment of autoimmune hepatitis: a single centre experience. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: [291] Kanzler S, Gerken G, Dienes HP, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Cyclophosphamide as alternative immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis report of three cases. Z Gastroenterol 1997;35: [292] Burak KW, Urbanski SJ, Swain MG. Successful treatment of refractory type 1 autoimmune hepatitis with methotrexate. J Hepatol 1998;29: [293] Burak KW, Swain MG, Santodomingo-Garzon T, Lee SS, Urbanski SJ, Aspinall AI, et al. Rituximab for the treatment of patients with autoimmune hepatitis who are refractory or intolerant to standard therapy. Can J Gastroenterol 2013;27: [294] Weiler-Normann C, Schramm C, Quaas A, Wiegard C, Glaubke C, Pannicke N, et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol 2013;58: [295] Borman MA, Urbanski S, Swain MG. Anti-TNF-induced autoimmune hepatitis. J Hepatol 2014;61: [296] Weiler-Normann C, Herkel J, Schramm C, Lohse AW. Reply to: anti-tnfinduced autoimmune hepatitis. J Hepatol 2014;61: [297] Kerkar N, Dugan C, Rumbo C, Morotti RA, Gondolesi G, Shneider BL, et al. Rapamycin successfully treats post-transplant autoimmune hepatitis. Am J Transplant 2005;5: [298] Chatrath H, Allen L, Boyer TD. Use of sirolimus in the treatment of refractory autoimmune hepatitis. Am J Med 2014;127: [299] Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis: contrasts and comparisons in children and adults A comprehensive review. J Autoimmun 2013;46:7 16. [300] Kerkar N, Annunziato RA, Foley L, Schmeidler J, Rumbo C, Emre S, et al. Prospective analysis of nonadherence in autoimmune hepatitis: a common problem. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43: [301] Soanes C, Timmons S. Improving transition: a qualitative study examining the attitudes of young people with chronic illness transferring to adult care. J Child Health Care 2004;8: [302] Kelly D. Theory to reality: the role of the transition nurse coordinator. Br J Nurs 2014;23: [303] Pratt DS, Flavin DP, Kaplan MM. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology 1996;110: [304] Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. J Hepatol 2006;44: [305] Joshi S, Cauch-Dudek K, Wanless IR, Lindor KD, Jorgensen R, Batts K, et al. Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis: response to therapy with ursodeoxycholic acid. Hepatology 2002;35: [306] Rust C, Beuers U. Overlap syndromes among autoimmune liver diseases. World J Gastroenterol 2008;14: [307] Ozaslan E, Efe C, Heurgue-Berlot A, Kav T, Masi C, Purnak T, et al. Factors associated with response to therapy and outcome of patients with primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12: [308] Poupon R, Chazouilleres O, Corpechot C, Chretien Y. Development of autoimmune hepatitis in patients with typical primary biliary cirrhosis. Hepatology 2006;44: [309] Floreani A, Rizzotto ER, Ferrara F, Carderi I, Caroli D, Blasone L, et al. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome. Am J Gastroenterol 2005;100: [310] Al-Chalabi T, Portmann BC, Bernal W, McFarlane IG, Heneghan MA. Autoimmune hepatitis overlap syndromes: an evaluation of treatment response, long-term outcome and survival. Aliment Pharmacol Ther 2008;28: [311] Gautam M, Cheruvattath R, Balan V. Recurrence of autoimmune liver disease after liver transplantation: a systematic review. Liver Transpl 2006;12: [312] Carbone M, Neuberger JM. Autoimmune liver disease, autoimmunity and liver transplantation. J Hepatol 2014;60: [313] Gonzalez-Koch A, Czaja AJ, Carpenter HA, Roberts SK, Charlton MR, Porayko MK, et al. Recurrent autoimmune hepatitis after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 2001;7: [314] Salcedo M, Vaquero J, Banares R, Rodriguez-Mahou M, Alvarez E, Vicario JL, et al. Response to steroids in de novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Hepatology 2002;35: [315] Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, Carrasco D, Berenguer J. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression. Am J Gastroenterol 2002;97: [316] Liu B, Balkwill A, Reeves G, Beral V. Million Women Study C. Body mass index and risk of liver cirrhosis in middle aged UK women: prospective study. BMJ 2010;340:c912. [317] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57: [318] O Leary JG, Zachary K, Misdraji J, Chung RT. De novo autoimmune hepatitis during immune reconstitution in an HIV-infected patient receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008;46:e12 e14. [319] Puius YA, Dove LM, Brust DG, Shah DP, Lefkowitch JH. Three cases of autoimmune hepatitis in HIV-infected patients. J Clin Gastroenterol 2008;42: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات

34 Clinical Practice Guidelines [320] Wan DW, Marks K, Yantiss RK, Talal AH. Autoimmune hepatitis in the HIVinfected patient: a therapeutic dilemma. AIDS Patient Care STDS 2009;23: [321] Dyson JK, Webb G, Hirschfield GM, Lohse A, Beuers U, Lindor K, et al. Unmet clinical need in autoimmune liver diseases. J Hepatol 2015;62: [322] Héon-Klin V, Halbach A, Schlangen M, Schnieders B. Developing a national plan for rare diseases in Germany through concerted action: the national action league for people with rare diseases. Orphanet J Rare Dis 2012;7. A9 A9. [323] Olauson A. The Agrenska centre: a socioeconomic case study of rare diseases. Pharmacoeconomics 2002;20: إرشادات الممارسات السريرية [324] Fogarty LA, Curbow BA, Wingard JR, McDonnell K, Somerfield MR. Can 40 seconds of compassion reduce patient anxiety? J Clin Oncol 1999;17: [325] Talwalkar JA, Kim WR. Medical and economic impact of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002;6: [326] van der Plas SM, Hansen BE, de Boer JB, Stijnen T, Passchier J, de Man RA, et al. Generic and disease-specific health related quality of life of liver patients with various aetiologies: a survey. Qual Life Res 2007;16: [327] Gulati R, Radhakrishnan KR, Hupertz V, Wyllie R, Alkhouri N, Worley S, et al. Health-related quality of life in children with autoimmune liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57: مجلة طب الكبد 2015 المجلد 63 الصفحات