المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية إرشادات الممارسة السريرية الخاصة بالجمعية األوروبية لد ارسة أم ارض الكبد: إدارة عدوى فيروس الكبد المزمن بي الجمعية

المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية إرشادات الممارسة السريرية الخاصة بالجمعية األوروبية لد ارسة أم ارض الكبد: إدارة عدوى فيروس الكبد المزمن بي الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد مقدمة إن إدراكنا للتاريخ الطبيعي لعدوى فيروس الكبد بي )HBV( وإحتمالية عالج المرض الناتج في تقدم مستمر. فقد توافرت بيانات جديدة منذ إرشادات الممارسات االكلينيكية السابقة والخاصة بالجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد )CPGs( المعدة عام 2008 وتم نشرها في أوائل عام ]1[. 2009 الغرض من هذا النص تحديث توصيات لإلدارة األمثل لعدوى فيروس الكبد المزمن بي.HBV إرشادات الممارسات االكلينيكية ال تتناول بالكامل الوقاية ومنها التحصين. إضافة إلى ذلك وعلى الرغم من المعرفة المتزايدة فهناك مواطن من عدم اليقين ال تزال موجودة ولذلك يتوجب على األطباء والمرضى والسلطات المعنية بالصحة العامة االستمرار في إتخاذ إختيارات على أساس األدلة المتطورة. السياق علم األوبئة وعبء الصحة العامة ثلث سكان األرض تقريب ا لديهم أدلة مصلية على وجود عدوى قائمة أو سابقة لفيروس الكبد بي ويحمل 350-400 مليون شخص مستضدات فيروس الكبد بي السطحية.)HBsAg( معدل انتشار المرض والتاريخ الطبيعي لعدوى فيروس الكبد بي المزمن HBV متنوعة ومتفاوتة ويتراوح ما بين حالة حامل المرض غير النشط إلى التهاب الكبد الفيروسي المزمن التقدمي بي )CHB( والذي قد يتطور إلى تشمع كبدي وسرطان الخاليا الكبدية )HCC( ]2-4[. يعد كال من مرض الكبد في المرحلة المتأخرة المتعلق بفيروس التهاب الكبد الفيروسي بي أو سرطان الخاليا الكبدية مسؤوال عن ما يزيد على نصف مليون إلى مليون حالة وفاة في كل عام ويمثل حالي ا نسبة 5-10% من حاالت زراعة الكبد ]5-8[. يمكن أن تؤثر العوامل التالية في المسار الطبيعي لعدوى التهاب الكبد الفيروسي بي منها عوامل تعود الى الشخص المصاب المستضيف للفيروس وعوامل اخرى تعود الى الفيروس نفسه إضافة إلى العدوى المصحوبة بفيروسات أخرى خاصة إلتهاب الكبد الفيروسي سي )HCV( وإلتهاب الكبد الفيروسي دي HDV( ( أو فيروس نقص المناعة البشري )HIV( إلى جانب األمراض المصاحبة بما فيها إحتساء الكحوليات والسمنة إضافة إلى كفاءة االستراتيجيات المضادة للفيروسات ]2-8[. قد يظهر التهاب الكبد الفيروسي المزمن بي إما في هيئة مستضد اي e اللتهاب الكبد البائي الفيروسي الموجب أو السالب. تزايد إنتشار مستضد إي اللتهاب الكبد البائي الفيروسي كشكل من أشكال مرض التهاب الكبد البائي الفيروسي في العقد الماضي كنتيجة للتقدم العمري لألشخاص المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي بي وهيمنة نوع جيني معين من التهاب الكبد الفيروسي بي ويمثل أغلب الحاالت في مناطق عديدة بما في ذلك أوروبا ]4,9,10[. ترتبط معدالت األمراض والوفيات في مرض إلتهاب الكبدي المزمن بي باستمرارية تكاثر الفيروس وتطوره إلى تشمع كبدي و/أو سرطان الخاليا الكبدية. توضح الدراسات الطولية للمرضى الذين لم يتلقوا عالج ا اللتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن أن بعد التشخيص معدل الحدوث التراكمي على مدار خمس سنوات لظهور التشمع الكبدي يتراوح بين 8% إلى 20%. ومعدل الحدوث التراكمي على مدار خمس سنوات لظهور التشمع الكبدي الال معاوض يمثل نسبة 20% تقريب ا لمرضى التشمع المعاوض الذين لم يتلقوا عالج ا ]2-4,11-13[. مرضى التشمع الال معاوض الذين لم يتلقوا عالج ا لديهم تشخيص سيء بإحتمالية نجاة بنسبة 14-35% في خمس سنوات ]2-4,12[. تزايدت حاالت حدوث سرطان الخاليا الكبدية في جميع انحاء العالم غالب ا نتيجة عدوى التهاب الكبد الفيروسي بي و/أو إلتهاب الكبد سي المستمرة وتشكل حالي ا الترتيب الخامس في معظم أمراض السرطان الشائعة ممثلة 5% من كافة امراض السرطان. تعد الزيادة السنوية لسرطان الخاليا الكبدية المتعلق بالتهاب الكبد الفيروسي بي في مرضى التهاب الكبد الفيروسي المزمن بي مرتفعة وتتراوح بين 2% إلى 5% عند تكون التشمع الكبدي ]13[. على الرغم من ذلك يبدو أن حدوث سرطان الخاليا الكبدية المتعلق بالتهاب الكبد الفيروسي بي يتغير جغرافي ا ويرتبط بالمرحلة الضمنية لمرض الكبد وغالب ا بالتعرض للعوامل البيئية المسرطنة مثل التوكسين الفطري "افالتوكسين". حركة السكان والهجرة يغيران حالي ا من شيوع وحدوث المرض في عدة دول يستوطنها المرض بنسبة قليلة في أوروبا وغيرها. سيتطلب األمر موارد جوهرية للرعاية الصحية من أجل التحكم في العبء العالمي للمرض. التاريخ الطبيعي تعد عدوى التهاب الكبد الفيروسي المزمن بي عملية حركية. يمكن تقسيم التاريخ الطبيعي لعدوى التهاب الكبد الفيروسي المزمن بي بياني ا إلى خمسة مراحل والتي ليست بالضرورة متسلسلة. ))1 )تتصف مرحلة "التحمل التكيف المناعي" باإليجابية لمستضد إي eإللتهاب الكبد بي وارتفاع مستويات تكاثر فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي )يعكسه مستويات عالية من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل( ومستويات طبيعية أو منخفضة من ناقالت االمين إلتهاب نخري كبدي معتدل أو غير موجود وتقدم بطيء للتليف الكبدي أو عدم وجود تليف كبدي ]2,3,6,8[. أثناء هذه المرحلة يكون معدل الخسارة التلقائية لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي منخفض للغاية. تعد هذه المرحلة األولى األكثر شيوع ا واألكثر طوال في األشخاص المصابين في الفترة المحيطة بالوالدة او في سنوات حياتهم األولى. بسبب مستويات فيروسية الدم المرتفعة هؤالء المرضى شديدو العدوى. ))2 )تتصف مرحلة "وجود مستضد إي e إللتهاب الكبد بي- موجب المتفاعل مناعي ا" باإليجابية لمستضد إي e إللتهاب الكبد بي ومستوى تكاثر أقل نسبي ا مقارنة بمرحلة التحمل التكيف المناعي )كما يعكسه مستويات منخفضة من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل( مستويات مرتفعة أو متغيرة من ناقالت االمين إلتهاب نخري كبدي معتدل او حاد وتقدم سريع للتشمع مقارنة بالمرحلة السابقة ]2 4,6,8[. قد تحدث هذه المرحلة عقب عدة سنوات من التحمل التكيف المناعي )انهيار أو تحمل( وتعد أكثر شيوع ا و/أو يصل إليها المرضى المصابين بسرعة أكبر أثناء سن الرشد موازي ا لنضج مناعة معينة ضد إلتهاب الكبد بي. قد تدوم من عدة أسابيع إلى عدة سنوات. يتم تعزيز معدل الخسارة التلقائية لمستضد إي e إللتهاب الكبد البائي. تنتهي هذه المرحلة باالنقالب المصلي لمضاد التهاب الكبد الفيروسي بي إي. e Keywords: Hepatitis B virus; EAL guidelines; Treatment; Interferon alpha; Nucleoside/nucleotide analogues. eceived 28 February 2012; accepted 28 February 2012 Contributors: George Papatheodoridis (Coordinator & EAL Governing Board), Maria Buti, Markus Cornberg, Harry Janssen, David Mutimer, tanislas Pol, Giovanni aimondo; eviewers: EAL Governing Board, Geoffrey Dusheiko, Anna Lok, Patrick Marcellin. Correspondence: EAL Office, 7 rue des Battoirs, CH-1205 Geneva, witzerland. Tel.: +41 22 807 0360; fax: +41 22 328 0724. E-mail address: easloffice@easloffice.eu (European Association for the tudy of the Liver). 1 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 56 الصفحات 908-943 Disclaimer: The Arabic version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy, the English original will prevail. EAL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide.

إرشادات الممارسات السريرية جدول 1. ترتيب األدلة والتوصيات )متبنى من نظام نظام تصنيف تقدير وتطوير وتقييم التزكيات ترتيب األدلة مالحظات الرمز A جودة عالية من المستبعد جد ا وجود المزيد من األبحاث لتغيير ثقتنا في تقدير األثر B جودة معتدلة من المرجح ان يكون للمزيد من األبحاث تأثير هام على ثقتنا في تقدير األثر وقد تغير التقدير C جودة منخفضة أو منخفضة للغاية من المرجح جد ا أن يكون للمزيد من األبحاث تأثير هام على ثقتنا في تقدير األثر وقد تغير التقدير. أي تقدير لألثر يعد غير مؤكد. ترتيب التزكيات مالحظات الرمز 1 2 ضمان تزكية قوية تزكية أقل العوامل المؤثرة في قوة التزكية شملت جودة الدليل نتائج المريض المهمة والتكلفة. التفاوت في التفضيالت والقيم أو المزيد من عدم اليقين: من المرجح ضمان تزكية ضعيفة تقدم التزكية بيقين اقل تكلفة أو استهالك موارد أعلى (3 )"حالة حامل فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي الخامل" قد تتبع االنقالب المصلي من مستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى األجسام المضادة لمستضد إي e إللتهاب الكبدي بي. ويتصف مستويات منخفضة للغاية أو ال يمكن اكتشافها من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل ومستوى طبيعي من ناقالت االمين في المصل. يستلزم األمر حد أدنى للمتابعة لعام واحد مع مستويات ناقالت أمين األالنين) ALT ( كل ثالثة إلى أربعة أشهر على األقل ومستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل قبل تصنيف المريض كحامل فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي الخامل. ينبغي أن تظل مستويات ناقالت أمين األالنين )ALT( باستمرار ضمن المدى الطبيعي وفق ا لقيم الحسم )2000 وحدة دولية/ مل تقريب ا( ]14[ وينبغي أن يكون مستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل من 2000 وحدة دولية/مل. قد تكون مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي لدى بعض حاملي المرض غير النشط على الرغم من ذلك أكبر من 2000 وحدة دولية/مل )عادة أقل من 20000 وحدة دولية/مل( مصحوبة بمستويات طبيعية دائم ا لناقالت امين األالنين ]14 17[. ان ينبغي عادة ان ننصح المرضى الذين لديهم مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي <2000 وحدة دولية/مل وقيم مرتفعة لناقالت امين األالنين بأن يخضعوا لخزعة الكبد لتقييم سبب إصابة الكبد. كنتيجة للتحكم المناعي للعدوى فإن حالة حامل فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي الخامل تمنح نتيجة مفضلة طويلة األمد إلنخفاض نسبة الخطر في التعرض للتشمع الكبدي أو سرطان الخاليا الكبدية في أغلب المرضى ]18 20[. قد يحدث فقدان مستضد التهاب الكبد الفيروسي بي واالنقالب المصلي لألجسام المضادة لمضاد االلتهاب الكبدي بي تلقائي ا في 1-3% من الحاالت في العام عادة بعد عدة سنين من حمل نسبة ال يمكن الكشف عنها من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ]15[. من ناحية أخرى قد يحدث أيض ا التطور اللتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن عادة ما يكون مستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي السالب ]21[. لذلك ينبغي متابعة حاملي فيروس إلتهاب الكبد الوبائي الخامل مدى الحياة لتحديد ناقالت امين األالنين كل ستة أشهر على األقل بعد السنة األولى وقياس دوري لمستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ]14[. ينبغي أن تكون المتابعة أقرب في الحاالت التي يكون لديها مستويات القيمة القاعدية للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل أعلى من 2000 وحدة دولية/مل ويكون التقييم غير التداخلي للتليف الكبدي لديهم مفيد ا ويمكن حتى أخذ خزعة الكبد في االعتبار] 14 [. تم االبالغ عن وجود مستويات مصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي >1000 وحدة دولية/مل لدى حاملي الفيروس الخامل ولكن يمكن من حين آلخر الكشف عن مستويات مستضد التهاب الكبد الفيروسي بي تلك في مرضى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن أيض ا. ))4 )السلبية لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي في التهاب الكبد المزمن قد تتبع االنقالب المصلي من مستضد إي e التهاب الكبد الفيروسي بي إلى األجسام المضادة لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي أثناء مرحلة التفاعل المناعي أو قد يتطور بعد سنوات أو عقود من حالة حامل الفيروس الخامل. ويمثل مرحلة تفاعل مناعي الحقة في التاريخ الطبيعي لعدوى فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن. وتتصف بالتنشيط الدوري مع نمط مستويات متغيرة من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي وناقالت امين األالنين والتهاب الكبدي النشط ]4,23 25[. هؤالء المرضى سلبيون لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي ويخفون نسبة غالبة من فيروسات التهاب الكبد الفيروسي بي المعدية مع بدائل النكليوتيدات في مناطق تعزيز الجوهر القبلي و/أو الجوهر القاعدي والتي تكون نتيجة لذلك غير قادرة على التعبير عن مستويات منخفضة من مستضد إي e إللتهاب الكبد بي. تعد السلبية لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي في التهاب الكبد المزمن مرتبطة بمعدالت منخفضة من الشفاء التلقائي من المرض لفترات طويلة ]4,23[. من المهم وأحيان ا من الصعب تمييز حاملي فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي الخامل فعلي ا من مرضى التهاب الكبد المزمن السلبيين لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين قد تحدث لهم مراحل الشفاء التلقائي. المرضى المذكورين أوال لديهم تشخيص جيد مع خطر منخفض لحدوث مضاعفات بينما المرضى اآلخرين لديهم مرض كبدي نشط مع نسبة خطر مرتفعة للتطور للتليف الكبدي المتقدم والتشمع ومضاعفات تالية مثل التشمع الال معاوض وسرطان الخاليا الكبدية. يلزم األمر إجراء تقييم دقيق للمرضى و كما جاء في حالة حامل المرض غير النشط متابعة بحد أدنى سنة واحدة مع متابعة مستويات ناقالت امين األالنين في المصل كل ثالثة إلى أربعة أشهر ومستويات فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي في الحمض النووري والتي تسمح عادة بالكشف عن التغيرات في نشاط مرضى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن السلبيين لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي ]23[. ))5 )في مرحلة "السلبية للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي" بعد فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي قد يستمر وجود مستوى منخفض لتكاثر فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي مع نسبة يمكن الكشف عنها للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي في الكبد ]26[. إجماال الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ال يمكن الكشف عنه في المصل بينما يمكن الكشف عن األجسام المضادة األساسية لمضاد التهاب الكبد الفيروسي بي مع أو بدون مضاد مستضد إلتهاب الكبد بي. يرتبط فقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد الفيروسي بي قبل حدوث التشمع لتحسن نتائج مع نسبة خطر منخفضة لحدوث التشمع و التشمع الالمعاوض و سرطان الخاليا الكبدية. األهمية االكلينيكية لعدوى التهاب الكبد الفيروسي بي الخفي )الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي المكتشف في الكبد بنسبة منخفضة )>200 وحدة دولية/مل( أو الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير المكتشف في الكبد( غير واضحة ]26[. قد يؤدي الكبت المناعي إلى تنشيط فيروس 168 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

المنهجية التهاب الكبد الفيروسي بي في هؤالء المرضى ]27,28[. في حال ظهور التشمع قبل فقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد الفيروسي بي التلقائي أو الذي يسببه العالج يظل المرضى عرضة لخطر سرطان الخاليا الكبدية ]29-31[ ولذلك ينبغي االستمرار في مراقبة سرطان الخاليا الكبدية )C2( بالرغم من عدم تحديد فاعلية التكلفة للمراقبة في هذا الموقف. تمثل إرشادات الممارسات االكلينيكية الخاص بالجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد تحديث إرشادات الممارسات االكلينيكة الخاص بالجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد الخاصة بالتهاب الكبد الفيروسي بي المنشور في مطلع عام 2009. تم تطويرها من قبل لجنة من خبراء إرشادات الممارسات االكلينيكية مختارين من قبل مجلس إدارة الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد وتم إجراء مراجعة من قبل خبراء إرشادات الممارسات االكلينيكية الخاص بالجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد عام 2009 وصدق عليها مجلس إدارة الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد. بنيت إرشادات الممارسات االكلينيكية بقدر اإلمكان على األدلة من المنشورات القائمة و في حال عدم توافر األدلة على الخبرة الشخصية وآراء الخبراء. تم تقييم المخطوطات والملخصات الخاصة باالجتماعات الهامة المنشورة قبل سبتمبر 2011. تم تدريج األدلة والتزكيات في تلك اإلرشادات وفق ا لنظام تدريج تقدير وتطوير وتقييم التزكيات. هكذا تعكس قوة التزكيات جودة الدليل الضمني. تم االعالن عن مباديء نظام تدريج تقدير وتطوير وتقييم التزكيات. تم تصنيف جودة الدليل في إرشادات الممارسات االكلينيكية في واحد من ثالث مستويات: مرتفع )A( معتدل )B( أو منخفض )C(. يقدم نظام تصنيف تقدير وتطوير وتقييم التزكيات تصنيفين للتزكيات: قوي )1( أو ضعيف )2( )انظر جدول 1(. وبذلك فإن إرشادات الممارسات االكلينيكية تعتبر جودة الدليل: كلما زادت جودة الدليل زادت احتمالية منحه تزكية قوية عظمت قابلية القيم والتفضيالت للتغيير أو كلما زاد عدم اليقين زادت احتمالية منحه تزكية ضعيفة ]32 37[. لم يتم تقديم التدريجات كتعريفات. ألسباب عملية تم استخدام األشهر وليس األسابيع في أجزاء من المخطوطة )على سبيل المثال ستة أشهر وإثني عشر شهر ا بدال من 24 و 48/52 اسبوع على التوالي(. أعضاء مجلس اإلرشادات والممارسات االكلينيكية وضعوا في االعتبار األسئلة التالية: كيف ينبغي تقدير أمراض الكبد قبل العالج ماهي األهداف والغايات النهائية للعالج ماهي تعريفات االستجابة ماهو المنهج األمثل لخط العالج األول ماهي مؤشرات االستجابة أي تعريفات المقاومة التي ينبغي تطبيقها وكيف يمكن إدارة المقاومة كيف ينبغي مراقبة العالج متى يمكن إيقاف العالج كيف ينبغي معالجة المجموعات الخاصة. ماهي القضايا الحالية غير المحلولة اإلرشادات مجلة طب الكبد كافة األقارب من الدرجة األولى والشركاء في العالقات الجنسية للمرضى الذين لديهم عدوى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن بالفحص للعثور على أي عالمات مصلية لفيروس التهاب الكبد الفيروسي بي )المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي المستضد الجوهري إللتهاب الكبد البائي ومضاد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي( و إعطاءهم المصل في حال سلبية نتائج الفحوصات الخاصة بهم ألي من هذه العالمات )A1(. ليس جميع مرضى عدوى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن لديهم ناقالت امين األالنين مرتفعة باستمرار. كال من المرضى في مرحلة التحمل المناعي وحاملي المرض غير النشط لديهم مستويات ناقالت امين األالنين طبيعية وثابتة بينما قد يكون لدى نسبة من مرضى إلتهاب الكبدي بي السلبيين لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي مستويات ناقالت امين األالنين طبيعية متقطعة. لذلك تعد المتابعة الطولية على المدى الطويل ضرورية. ))1 )ينبغي أن يشتمل تقدير خطورة أمراض الكبد على: واسمات بيوكيميائية تشمل ناقالت امين األسبارتات )AT( وناقالت امين األالنين )ALT( ناقلة الببتيد جاما جلوتاميل )GGT( فوسفاتاز قلوي بليروبين ونسبة األلبومين في المصل وجلوبولينات وصورة دم وزمن البروثرومبين وأشعة بالموجات فوق الصوتية على الكبد )A1(. عادة تكون مستويات ناقالت امين األالنين أعلى من مستويات ناقالت امين األسبارتات. على الرغم من ذلك عندما يتطور المرض إلى تشمع قد تنعكس النسبة. الهبوط التدريجي في تركيزات األلبومين في المصل و/أو الزيادة في جلوبولينات )جاما( واالطالة في زمن البروثرومبين غالب ا ما تصاحبه هبوط في عدد الصفائح الدموية ويتم مالحظتها بشكل مميز بعد ظهور التشمع. ))2 )يعد الكشف عن الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي و قياس مستوي الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي أمر ضروري للتشخيص وقرار العالج والمراقبة التالية للمريض )A1(. يوصى بشدة المتابعة باستخدام مقايسات القياس الكمي اللحظي لتفاعل البلمرة المتسلسلة PC بسبب حساسيتها ونوعيتها ودقتها واتساع المدى الديناميكي] 41 38 [ )A1(. وضعت منظمة الصحة العالمية WHO معيار دولي لتطبيع التعبير عن تركيزات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ]42[. ينبغي التعبير عن مستويات مصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي بوحدة القياس )وحدة دولية/ مل( لضمان قابلية المقارنة ينبغي استخدام نفس المقايسة على نفس المريض لتقييم فعالية مضادات الفيروسات. جميع قيم الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في هذه المخطوطة منشورة بالوحدة الدولية/مل والقيم الموضحة كنسخ/مل تم تحويلها إلى وحدة دولية/مل بالقسمة على معامل القسمة 5. ))3 )ينبغي البحث بانتظام عن األسباب األخرى ألمراض الكبد المزمنة بما في ذلك العدوى المرافقة بالتهاب الكبد الفيروسي د D والتهاب الكبد الفيروسي سي و/أو فيروس نقص المناعة البشري )A1.)HIV- ينبغي أيض ا فحص المرضى بعدوى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن لألجسام المضادة اللتهاب الكبد أ الفيروسي ( an- )ti-hav وينبغي نصحهم بالتطعيم ضد التهاب الكبد أ الفيروسي في حال كانت نتائج فحصهم لألجسام المضادة اللتهاب الكبد أ الفيروسي سلبية. وينبغي فحص المرضى لالعتالل المرافق ويشمل أمراض الكبد الكحولية امراض المناعية الذاتية واأليضية مع التنكس الدهني أو التهاب الكبد الدهني) A1 (. ))4 )يوصى في أغلب األحيان بخزعة الكبد لتحديد درجة التهاب النخر الكبدي و تليف الكبد حيث يمكن أن تساعد األنسجة الكبدية في اتخاذ قرار بشأن بدء العالج. يتم تقديم دواعي استعمال خزعة الكبد ضمن دواعي استعمال العالج. تعتبر الخزعة مفيدة أيض ا لتقييم األسباب األخرى المحتملة ألمراض الكبد مثل مرض الكبد الدهني. على الرغم من أن خزعة الكبد عبارة عن إجراء توسعي تداخلي إال أن خطر التعرض لمضاعفات خطرة منخفض للغاية )1/4000 10000(. من الضروري أن يكون حجم اإلبرة التي تؤخذ بها عينة الخزعة كبيرة بما يكفي للتقييم الدقيق لدرجة إصابة الكبد خاصة في التليف الكبدي] 43 [ )A1(. عادة ال تكون خزعة الكبد مطلوبة في المرضى الذي لديهم أدلة اكلينيكية على التشمع أو في المرضى الموضح لديهم العالج بغض النظر عن درجة النشاط أو مرحلة التليف. يوجد اهتمام متزايد بفائدة االساليب غير التداخلية وتشمل واسمات المصل والتحليل التلوي العابر لقياس درجة التليف الكبدي لتكميل أو تجنب خزعة الكبد ]44 51[. يقدم التحليل التلوي العابر وهو اسلوب غير تداخلي يستخدم على نطاق واسع في أوروبا دقة تشخيص عالية للكشف عن التشمع الكبدي على الرغم من أن النتائج قد تكون مشوشة بإلتهاب حاد مرتبط بمستويات عالية من ناقالت امين األالنين ويختلف االيقاف األمثل لقياسات تصلب الكبد بين الدرراسات المختلفة] 52,53 [. التقييم قبل العالج لمرض الكبد كخطوة أولى يجب تحديد العالقة العادية بين عدوى فيروس التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن ومرض الكبد ويلزم إجراء تقييم لخطورة مرض الكبد. إضافة إلى ذلك ينبغي أن يتم نصح 169 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إرشادات الممارسات السريرية الهدف من العالج الهدف من عالج التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن هو تحسين جودة الحياة والنجاة عن طريق منع وصول المرض تدريجي ا إلى تشمع كبدي وتشمع كبدي ال معاوض والمرحلة األخيرة من أمراض الكبد وسرطان الخاليا الكبدية والموت. يمكن تحقيق هذا الهدف إذا تمكنا من قمع تكاثر التهاب الكبد الفيروسي بي بشكل ثابت. ثم االنخفاض المصاحب لذلك في النشاط النسيجي اللتهاب الكبد الفيروسي المزمن بي يقلل من خطورة حدوث التشمع و يقلل خطورة حدوث سرطان الخاليا الكبدية خاصة في المرضى الذين ليس لديهم تشمع] 54 [ )B1(. على الرغم من ذلك ال يمكن اجتثاث عدوى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن تمام ا بسبب استمرارية الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين الدائري المغلق )cccdna( في نواة الخاليا الكبدية المصابة والذي قد يفسر اعادة تنشيط التهاب الكبد الفيروسي بي ]26,55,56[. عالوة على ذلك جينوم التهاب الكبد الفيروسي بي يندمج إلى جينوم حامل "مضيف" الفيروس وقد يؤدي إلى تكون الورم والتطور إلى سرطان الخاليا الكبدية ]57 59[. النقاط النهائية في العالج يجب أن يضمن العالج درجة من القمع الفيروسي والتي من شأنها بالتالي أن تؤدي إلى الشفاء البيوكيميائي تحسن األنسجة والوقاية من المضاعفات. النقطة النهائية المثالية تتمثل في فقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد الفيروسي بي والذي على الرغم من ذلك قليال ما يمكن تحقيقه مع مضادات التهاب الكبد الفيروسي بي المتوفرة حالي ا. تتمثل النقطة النهائية األكثر واقعية و التي يمكن اإلعتماد عليها في استحثاث الشفاء الفيروسي المستدام أو المستقر. ))1 )في المرضى االيجابيين لمستضد إي eإللتهاب الكبد الفيروسي بي والسلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي تتمثل النقطة النهائية في الفقدان المستدام للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي بدون العالج مع أو حتى بدون االنقالب لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل. ويرتبط ذلك بالشفاء التلقائي والحتمي لنشاط إلتهاب الكبد المزمن بي ونتائج محسنة على المدى الطويل. ))2 )يعد استحثاث استجابة بيوكيميائية وفيروسية بدون عالج في المرضى السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي )إما حاالت ايجابية لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي في القيمة االولية مع انقالب لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل أو حاالت سلبية لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي من القيمة االولية( بمثابة "نقطة" قيمة نهائية مرضية ألنه اتضح ارتباطها بتحسن التشخيص النهائي للمرض )A1(. ))3 )يعد الشفاء الفيروسي المستقر ( يعرف بالوصول الى نسبة غير قابلة للكشف عن طريق مقايسة تفاعل سلسلة البوليميرات PC للحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي( وفق عالج مضاد للفيروسات طويل المدى في المرضى اإليجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين ال يصلون إلى االنقالب المصلي لضد مستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي و في المرضى السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي هي النقطة النهائية األكثر رغبة.)A1( تعريفات لإلستجابة بمكن تقسيم االستجابات إلى استجابات بيوكيميائية ومصلية وفيروسية ونسيجية. يمكن تقدير كافة االستجابات عند عدة نقاط نهائية أثناء وبعد العالج. تتنوع تعريفات االستجابات الفيروسية وفق ا للتوقيت )عند أو بعد العالج( ونوع العالج. يمكن استخدام نوعان مختلفان من العقاقير في عالج إلتهاب الكبد المزمن بي: االنترفيرون التقليدي أو بيجاانتيرفيرون ألفا PEG-( IFN or )IFN ونظير نوكليوزيد/نوكليوتيد المشار إليها جمع ا باسم NA في هذه الوثيقة. تعرف االستجابة البيوكيميائية بالوصول لمستويات طبيعية من ناقالت امين األالنين. ويمكن تقييمها عند عدة نقاط نهائية أثناء العالج وفي النهاية وبعد العالج. وبما أن نشاط ناقالت امين األالنين غالب ا ما يتقلب بمرور الوقت يستلزم األمر حد أدنى للمتابعة لعام واحد كل ثالثة أشهر على األقل لتأكيد االستجابة البيوكيميائية المستدامة بدون عالج )B1(. ينبغي مالحظة أنه قد يصعب أحيان ا تقييم معدالت االستجابات البيوكيميائية المستدامة بدون عالج حيث أن ارتفاع ناقالت امين األالنين العابرة )عادة لمدة 36 شهر( قبل الشفاء البيوكيميائي طويل المد قد تحدث في بعض مرضى إلتهاب الكبد المزمن بي خالل العام األول عقب توقف العالج. في مثل تلك الحاالت يبدو عمل متابعة إضافية عن كثب لناقالت امين األالنين على األقل لمدة عامين واالنقالب المصلي أكثر عقالنية لضمان الشفاء البيوكيميائي المستدام بدون عالج )C2(. تنطبق االستجابة المصلية لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي فقط على مرضى إلتهاب الكبد المزمن بي االيجابيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ويعرف كفقدان للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي واالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي. تنطبق االستجابة المصلية للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي على كافة مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي المزمن بي ويعرف بأنه فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي وتطور ضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي. االستجابات الفيروسية لعالج PEG-IFN( :)IFN or عدم االستجابة األولية لم يتم ترسيخها. االستجابة الفيروسية يعرف بأنه تركيز الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي بأقل من 2000 وحدة دولية/مل. ويتم تقييمها عادة عند ستة أشهر وفي نهاية العالج وعند ست إلى إثني عشر شهر ا بعد انتهاء العالج. االستجابة الفيروسية المستدامة بدون عالج يعرف بأنه مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل من 2000 وحدة دولية/ مل لمدة إثني عشر شهر ا على األقل بعد انتهاء العالج. االستجابات الفيروسية لعالج نظائر النوكليوزيد: عدم االستجابة األولية تعرف بأنه انخفاض أقل من 1 log10 IU/ml في مستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي من القيمة االولية من بدء العالج عند ثالثة أشهر من العالج. االستجابة الفيروسية تعرف بأنها الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير القابل للكشف عن طريق مقايسة تفاعل سلسلة البوليميرات. ويتم عادة تقييمها كل ثالثة إلى ستة أشهر أثناء العالج إعتماد ا على خطورة مرض الكبد ونوع نظير النوكليوزيد. االستجابة الفيروسية الجزئية تعرف بأنها انخفاض في الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ألقل من 1 log10 IU/ml ولكن الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي القابل للكشف بعد ستة أشهر على األقل من العالج في المرضى المطاوعين. العودة الفيروسية تعرف بأنها زيادة مؤكدة في مستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ألكثر من 1 log10 IU/ml مقارنة بأقل مستوى للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي في العالج قد يسبق العودة البيوكيميائية المتصف بزيادة في مستويات ناقالت امين األالنين. األسباب الرئيسية لإلختراق الفيروسي في عالج نظائر النوكليوزيد هي قلة االمتثال للعالج و/أو مجموعة من متغيرات التهاب الكبد الفيروسي بي المقاوم للعقاقير )مقاومة( )A1(. مقاومة التهاب الكبد الفيروسي بي لنظائر النوكليوزيد يتصف بمجموعة من متغيرات التهاب الكبد الفيروسي بي مع بدائل حمض األمين والذي يعطي قابلية منخفضة لكفاءة نظائر النوكليوزيد الموجهة. قد تؤدي المقاومة إلى عدم استجابة أولية أو اختراق فيروسي في العالج. يعد وقف نظائر النوكليوزيد ممارسة غير شائعة حتى تاريخه.على الرغم من ذلك يمكن إيقاف نظائر النوكليوزيد في بعض المرضى. يمكن تعريف االستجابة الفيروسية المستدامة بدون عالج بمثل التعريف المستخدم العالج ب IFN والذي يتطلب قيم منخفضة للحمض النووي اللتهاب الكبد البائي الفيروسي ألقل من 2000 وحدة دولية/ مل لمدة إثني عشر شهر ا على األقل بعد وقف العالج. 170 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

مجلة طب الكبد جدول 2. نتائج للدراسات األساسية لعالج حاالت التهاب الكبد الفيروسي بي االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي عند ستة أشهر وعند إثني عشر شهر ا )48 أو 52 اسبوع( من العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا و إثني عشر شهر ا من )48 أو 52 اسبوع( من العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. بيج انتيرفيرون نظائر النوكليوزيد نظائر النوكليوتيد بيج انتيرفيرون ألفا أ 2 بيج انتيرفيرون ألفا ب 2 الميفودين تيلبيفودين انتيكافير اديفوفير تينوفوفير 0.5 مجم 10 مجم 245 مجم 180 مجم 100 مجم 100 مجم الجرعة 600 مجم )70( )69 70( )67( )68( )68 65 63( )64( )63( )مرجع( 21 18-12 21 22 18-16 29 االنقالب المصلي لضد مستضد إي e إللتهاب الكبد 32 الفيروسي بي 76 21-13 67 60 44-36 7 الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب 14 الكبد الفيروسي بي >80-60 وحدة دولية/مل )%( 68 54-48 68 77 72-41 32 41 تطبيع ناقالت امين األالنين )%( 3 0 2 0.5 1-0 7 فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي 3 * تم اعطاء جرعة بيج انتيرفيرون على هيئة حقن عن طريق الجلد مرة اسبوعي ا ونظائر النوكليوتيد او نظار النوكليوزيد على هيئة أقراص بالفم مرة يومي ا. # تعريف تطبيع ناقالت امين األالنين يختلف باختالف التجارب )على سبيل المثال خفض ناقالت امين األالنين إلى 61.25 مرة في الحد األعلى للطبيعي )ULN( في جرعة االنتيكافير أو 61.3 مرة في الحد األعلى للطبيعي في جرعة التيلبيفودين االستجابة النسيجية تعرف بأنها انخفاض في نشاط اإللتهاب النخري الكبدي )P2 (by points in HAI or Ishak s system بدون تفاقم في التليف مقارنة باالكتشافات النسيجية قبل العالج. االستجابة الكاملة يعرف بأنه االستجابة الفيروسية المستدامة بدون عالج إلى جانب فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي. دواعي استعمال العالج دواعي استعمال العالج هذه تعد نفس دواعي االستعمال لكال من مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي المزمن بي اإليجابيين والسلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي. وهو مبني بشكل رئيسي على تركيبة من ثالثة معايير: مستويات مصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي. مستويات ناقالت امين األالنين خطورة مرض الكبد ينبغي أن يعتبر المرضى بحاجة للعالج عندما تكون مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي فوق 2000 وحدة دولية/مل ومستويات ناقالت امين األالنين في المصل فوق الحد األعلى للطبيعي وخطورة مرض الكبد الذي تم تقديره بواسطة خزعة الكبد )أو الواسمات غير التداخلية بمجرد التحقق من صحتها في المرضى المصابين بإلتهاب الكبد الفيروسي بي( وتظهر إلتهاب نخري كبدي نشط معتدل إلى خطير و/ أو على األقل تليف كبدي معتدل باستخدام نظام تسجيل موحد )A1(. في المرضى الذين تنطبق عليهم المعايير المذكوره أعاله للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي و خطورة مرض الكبد النسيجي قد يبدأ العالج حتى وإن كانت مستويات ناقالت امين األالنين طبيعية )A1(. قد تأخذ دواعي استعمال العالج في االعتبار أيض ا العمر والحالة الصحية وتاريخ العائلة لسرطان الخاليا الكبدية أو التشمع الكبدي و االعراض خارج الكبد. ينبغي التفكير في الحاجة لخزعة الكبد والعالج كل على حدة في مجموعات المرضى الفرعية التالية: المرضى في مرحلة التحمل المناعي: المرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي في المرحلة العمرية أقل من سن الثالثين ولديهم بشكل مستمر مستويات طبيعية لناقالت امين األالنين و مستوى مرتفع من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي بدون أي دليل على مرض الكبد وبدون تاريخ مرضي للعائلة لسرطان الخاليا الكبدية أو التشمع الكبدي ال يحتاجون لخزع الكبد أو العالج الفوري. تعد المتابعة كل ثالثة إلى ستة أشهر على األقل إجبارية )B1(. فكر في خزعة الكبد أو حتى العالج في المرضى فوق سن الثالثين و/أو لديهم تاريخ مرضي للعائلة لسرطان الخاليا الكبدية أو التشمع الكبدي. المرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد البائي الفيروسي بي ومستويات طبيعية باستمرار لناقالت امين األالنين )تحديدات ناقالت امين األالنين كل ثالثة أشهر على األقل لمدة عام كامل على األقل( ومستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي فوق 2000 ولكن أقل من 20000 وحدة دولية/مل بدون أي دليل على مرض كبدي ال يحتاج لخزعة كبد أو عالج فوري )B1(. وتكون المتابعة عن كثب لتحديدات ناقالت امين األالنين كل ثالثة أشهر وللحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي كل ستة إلى إثني عشر شهر ا لمدة ثالث سنوات على األقل إجبارية )C1(. بعد ثالث سنوات ينبغي أن تتم متابعتهم عن كثب مدى الحياة ككافة حاملي إلتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن. يكون تقييم خطورة التليف الكبدي بواسطة طريقة غير تداخلية مثل فحص الفيبروسكان مفيد ا في مثل تلك الحاالت )C2(. المرضى المصابين بإلتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن النشط: المرضى اإليجابيين والسلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين لديهم مستويات ناقالت امين األالنين أعلى من ضعفي الحد األعلى للطبيعي ومصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي اعلى من 20000 وحدة دولية/مل قد يبدأوا العالج حتى بدون خزعة الكبد )B1(. في مثل هؤالء المرضى قد توفر خزعة الكبد معلومات إضافية مفيدة ولكنها عادة ال تغير قرار العالج. تعد الطريقة غير التداخلية لتقدير حد التليف الكبدي واألهم لتأكيد أو استثناء التشمع الكبدي مفيدة للغاية في المرضى الذين يبدؤون العالج بدون خزعة الكبد )B1(. يجب أن ياخذ في االعتبار عالج المرضى المصابين بالتشمع الكبدي المعاوض والحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي القابل للكشف حتى وإن كانت مستويات ناقالت امين األالنين طبيعية )B1(. المرضى المصابين بالتشمع الكبدي الال معاوض والحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي يحتاجون لعالج عاجل مضاد للفيروسات باستخدام نظائر النوكليوزيد/النوكليوتيد. يمكن أن يرتبط التحسن االكلينيكي الجوهري بالتحكم في التكاثر الفيروسي ]60 62[. على الرغم من ذلك قد يكون العالج المضاد للفيروسات غير كافي إلنقاذ بعض المرضى المصابين بمرض كبد وحالتهم متأخرة للغاية وينبغي أن يفكروا في زرع الكبد في نفس الوقت )A1(. نتائج العالجات الحالية: العقاقير المتوفرة لعالج التهاب الكبد المزمن بي تشمل االنترفيرون بيج انتيرفيرون و ستة نظائر للنوكليوزيد/النوكليوتيد. يمكن تصنيف نظائر النوكليوزيد/النوكليوتيد لعالج التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن إلى النوكليوزيدات )الميفودين تيلبيفودين اإلمتريسيتابين وانتيكافير ) والنوكليوتيدات )اديفوفير وتينوفوفير(. كال من بيج انتيرفيرون ألفا 2 ب واإلمتريسيتابين غير مرخصين لعالج التهاب الكبد الفيروسي بي في معظم الدول األوروبية. وتمت الموافقة على الميفودين واديفوفير وانتيكافير وتيلبيفودين وتينوفوفير في أوروبا لعالج التهاب الكبد الفيروسي بي وتم ترخيص مزيج من تينوفوفير 171 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إرشادات الممارسات السريرية جدول 3. نتائج للدراسات األساسية لعالج حاالت التهاب الكبد الفيروسي بي السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي عند ستة أشهر وعند إثني عشر شهر ا )48 اسبوع( من العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا و إثني عشر شهر ا من )48 أو 52 اسبوع( من العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. بيج انتيرفيرون نظائر النوكليوزيد نظائر النوكليوتيد بيج انتيرفيرون ألفا 2A الميفودين تيلبيفودين انتيكافير اديفوفير تينوفوفير 0.5 مجم 10 مجم 245 مجم 100 مجم 180 مجم الجرعة 600 مجم )70( )70 93( )92( )68( )92-90 68( )91( )مرجع( 93 63-51 90 88 73-72 الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد 19 الفيروسي بي> 80-60 وحدة دولية/مل )%( 76 77-72 78 74 79-71 59 تطبيع ناقالت امين األالنين )%( 0 0 0 0 0 فقدان المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي> 80-60 4 وحدة دولية/مل )%( * تم اعطاء جرعة بيج انتيرفيرون على هيئة حقن عن طريق الجلد مرة اسبوعي ا ونظائر النوكليوتيد او نظار النوكليوزيد على هيئة أقراص بالفم مرة يومي ا. # تعريف تطبيع ناقالت امين األالنين يختلف باختالف التجارب )على سبيل المثال خفض ناقالت امين األالنين إلى 61.25 مرة في الحد األعلى للطبيعي )ULN( في جرعة االنتيكافير أو 61.3 مرة في الحد األعلى للطبيعي في جرعة التيلبيفودين واإلمتريسيتابين في قرص واحد لعالج عدوى فيروس نقص المناعة البشري. تم تقييم كفاءة تلك العقاقير في تجارب عشوائية محكومة عند عام واحد من العالج )وعامين مع تيلبيفودين(. توفرت اآلن النتائج على المدى الطويل من امتداد التجارب العشوائية أحيان ا في المجموعات الفرعية للمرضى وفي عدة دراسات جماعية. يوضح كال من جدول 2 و 3 معدالت االستجابة باستخدام هذه العقاقير من تجارب مختلفة. تسنخدمت تلك التجارب مقايسات مختلفة للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي وال توجد مقارنات مباشرة لكافة العقاقير. ))1 )المرضى اإليجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي معدالت االستجابة عند ستة أشهر تليها إثني عشر شهر ا من العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا وإثني عشر شهر ا من العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد موضحة في الجدول )63-70(. 2 كانت معدالت االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي بترتيب 30% مع بيج انتيرفيرون ألفا و 20% تقريب ا مع نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. إن البرنامج العالجي الذي مدته ستة أشهر باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا أ 2 و/أو جرعة أقل يعد أدنى من البرنامج العالجي الموصى به ومدته إثني عشر شهر ا )71(. تم تعزيز معدالت االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أثناء الستة أشهر األولى والذي يلي العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا )63 72(. تزداد معدالت االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي مع العالج المستمر باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )73-78( ولكنها تتأثر إذا حدثت مقاومة )79(. يعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل استقرار ا بعد وقف نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد مقارنة بالعالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا )79-82( )B1(. االستقرار بعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e اللتهاب الكبد المزمن بي والتي تلي العالج بعناصر أكثر فاعلية على سبيل المثال انتيكافير وتينوفوفير يتطلب المزيد من التقييم. في المرضى الممتثلين للعالج يمكن الحفاظ على معدالت الشفاء الفيروسي بنسبة <90% باالستمرار على انتيكافير أو تينوفوفير لمدة اكتر من /او 3 سنوات ]78,83 85[ معدالت فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي بعد إثني عشر شهر ا من العالج كانت 73% باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا 1% باستخدام الميفودين 0% باستخدام اديفوفير 2% باستخدام انتيكافير 0.5% باستخدام تيلبيفودين و 3% باستخدام تينوفوفير )63-70(. تزداد معدالت فقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد الفيروسي بي بعد انتهاء العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا في المرضى الذين لديهم استجابة فيروسية مستدامة بدون العالج )72 86-88( وبتمديد العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )77 78 84 85 89(. ))2 )المرضى السلبيين لمستضد إي e اللتهاب الكبد الفيروسي بي معدالت االستجابة عند ستة أشهر تليها إثني عشر شهر ا من العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا وإثني عشر شهر ا من العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد موضحة في الجدول )68 3 90 70 93( كانت معدالت االستجابة الفيروسية المستدامة بدون عالج بترتيب 20% عند ستة أشهر تليها إثني عشر شهر ا من العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا و> 5% تتبع وقف العالج بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد لمدة إثني عشر شهر ا )90-92 95( 94 في المرضى الممتثلين للعالج يمكن الحفاظ على معدالت الشفاء الفيروسي بنسبة <95% باالستمرار على انتيكافير أو تينوفوفير عقب 3-5 سنوات )84 96(. معدالت فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي بعد إثني عشر شهر ا من العالج كانت 3% باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا أ 2 )عند ستة أشهر عد االنتهاء من العالج( 0% باستخدام الميفودين واديفوفير وانتيكافير وتيلبيفودين وتينوفوفير )68 90 70 93(. تزداد معدالت فقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد الفيروسي بي بنسبة 9% عند ثالث سنوات وبنسبة 12% عند خمس سنوات يليه العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا أ 2 )97 98(. على النقيض تمت مالحظة فقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد المزمن بي بشكل استثنائي اثناء السنوات األربع أو الخمس األولى من العالج بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في مرضى التهاب الكبد الفيروسي المزمن بي السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي) 77.)100 99 84 تنبؤات االستجابة تم تحديد العوامل المنبئة العامة األساسية وأخرى أثناء العالج والخاصة باالستجابات التالية. تتنوع العوامل المنبئة باالستجابة للعالجات الحالية المضادة للفيروسات في نقاط زمنية مختلفة لعدة عوامل. قد تكون العوامل المنبئة مفيدة للغاية لتوجيه بدء واستمرارية العالج بمضادات الفيروس. ))1 )للعالج المبني على بيج انتيرفيرون عوامل ماقبل العالج في مرضى التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفروسي بي فإن العوامل المنبئة لالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد بي هي عبء فيروسي منخفض )الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل من 10 8 2X وحدة دولية/مل( ومستويات ناقالت امين األالنين في المصل )فوق 2-5 مرات من الحد األعلى للطبيعي( النمط الوراثي اللتهاب الكبد الفيروسي بي وتسجيل نشاط مرتفع على خزعة الكبد )على األقل A2( )63 64 102( 101 )B2(. ثبت أن األنماط الوراثية A و B إللتهاب الكبد الفيروسي بي مرتبطة بالمعدالت األعلى لالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي وفقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي عن األنماط الوراثية C وD على التوالي بعد العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا )63 64 104(. 103 في مرضى التهاب الكبد المزمن بي السلبيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ال توجد عوامل منبئة قوية لإلستجابات الفيروسية قبل العالج. أثناء العالج في مرضى التهاب الكبد المزمن بي االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي يرتبط االنخفاض في الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى >20000 وحدة دولية/مل في إثني عشر اسبوع ا بفرصة نسبة 50% لإلنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي )105( والتوقد المناعي لناقالت امين األالنين الناتج والذي يتبعه انخفاض في الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي مرتبطان باالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي المتكرر )106( )B2(. أظهرت البيانات الحديثة أن االنخفاض في مستويات المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل من 1500 وحدة دولية/مل في إثني عشر اسبوع ا يعد بمثابة عامل منبيء قوي لإلنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي )107 108( )C2( بينما ترتبط مستويات المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي <20000 وحدة دولية/مل أو عدم وجود انخفاض في مستويات المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي عند إثني عشر اسبوع ا بإحتمالية منخفضة جد ا إلنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي التالي )107 109( )C2(. وقد تتنبأ مستويات المستضد إي e إللتهاب الكبد بي عند أربع وعشرون اسبوع ا باإلنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي )105( )B2(. في مرضى التهاب الكبد المزمن بي االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي يرتبط االنخفاض في الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى >20000 وحدة دولية/مل في إثني عشر اسبوع ا 172 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

مجلة طب الكبد جدول 4. المزايا والعيوب األساسية الخاصة بكال من بيج انتيرفيرون ألفا ونظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في عالج التهاب الكبد الفيروسي بي المزمن. المزايا العيوب بيج انتيرفيرون ألفا مدة محددة غياب المقاومة معدالت اعلى من االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي وضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي بعد 12 شهر ا من العالج أثر مضاد للفيروسات معتدل تحمل أدنى خطر األثار الضارة الحقن تحت الجلد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد أثر مضاد للفيرسات قوي تحمل جيد تناول بالفم مدة غير محددة خطر المقاومة سالمة غير محددة على المدى الطويل Percentage (%) 100 80 60 40 20 0 24 38 49 67 70 29 18 17 11 3 0 0.2 0.5 1.2 4 LAM ADV ETV LdT TDF Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Fig. 1. Cumulative incidence of HBV resistance to lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) in pivotal trials in nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B. For method of calculation, see ef. [41]. These trials included different populations, used different inclusion and exclusion criteria and different follow-up end points. 0 بفرصة بنسبة 50% باالستجابة المستدامة بدون عالج )110(. يبدو المزيج من عدم االنخفاض في المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي و انخفاض 2> log10 IU/ml للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي كعامل منبىء لعدم االستجابة لدى المرضى األوروبيين السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد بي ذوي النمط الوراثي )B2(. 112( )111 D أظهرت عدة تقارير حديثة أن االنخفاض في المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي يعد بمثابة عامل منبىء االستجابة الفيروسية المستدامة بدون عالج وفقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي )113 115(. على الرغم من ذلك هناك حاجة للمزيد من الدراسات لتوضيح كيفية تحسين استخدام مستويات المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي في إدارة المرضى في الممارسات االكلينيكية. )2( للعالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد العوامل ما قبل العالج في مرضى التهاب الكبد المزمن بي االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد بي فإن العوامل التنبؤية ما قبل العالج باالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إلتهاب الكبد الفيروسي بي تعد عبء فيروسي منخفض )الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين أقل من 10 8 2X وحدة دولية/مل( ومستويات ناقالت امين األالنين في المصل ونقاط نشاط مرتفعة على خزعة الكبد )69 77 116( 70 )A1(. النمط الوراثي اللتهاب الكب الفيروسي بي ال يؤثر في االستجابة الفيروسية ألي من نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )117( )A1(. أثناء العالج ترتبط االستجابة الفيروسية )الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير القابل للكشف( عند 24 اسبوع ا أثناء العالج باستخدام الميفودين وتيلبيفودين وعند 48 اسبوع ا أثناء العالج باستخدام اديفوفير بظهور أقل للمقاومة على سبيل المثال فرصة محسنه لالستجابة الفيروسية الثابتة في كال من المرضى االيجابيين والسلبيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ولفرصة أعلى لإلنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي في المرضى االيجابيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي 77( )119 118 100.)B1( قد يساعد انخفاض في المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي أثناء العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في المرضى االيجابيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد بي الفيروسي في تحديد حاالت لوجود مستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أو لفقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي )120 122( )C2(. استراتيجيات العالج: كيفية العالج حالي ا هناك نوعان مختلفان من استراتيجيات العالج لكال من مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن االيجابيين والسلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي : العالج ذو المدة المحددة باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا أو أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد وعالج طويل المدى باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. ومن المزايا النظرية الرئيسية لبيج انتيرفيرون ألفا تتمثل في غياب المقاومة واحتمالية السيطرة المتواسطة بالمناعة على عدوى التهاب الكبد الفيروسي بي مع فرصة للحصول على استجابة فيروسية مستدامة بدون عالج وفرصة لفقدان المستضد السطحي اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المرضى الذين يصلون إلى نسبة غير قابلة للكشف من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ويحافظون عليها. وتندرج األعراض الجانبية المتكررة والحقن تحت الجلد ضمن العيوب الرئيسية للعالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا. يمنع استعمال بيج انتيرفيرون ألفا للمرضى المصابين بالتشمع المرتبط بالتهاب الكبد الفيروسي بي الال معاوض أو مرض المناعة الذاتية وفي المرضى المصابين بإكتئاب حاد غير متحكم به أو اضطراب نفسي واإلناث أثناء الحمل. )A1( يعد انتيكافير وتينوفوفير مثبطات قوية إللتهاب الكبد الفيروسي بي مع قدرة كبيرة لمنع المقاومة )67 123( 92 85 78 70 )شكل 1(. وهكذا يمكن استخدامهما بثقة كمعالجات الصف األول أحادية الدواء )1( )A1(. يمكن فقط استخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الثالث األخرى في عالج التهاب الكبد المزمن بي في حال عدم توافر أو مالئمة عقاقير أكثر قوة ذات قدرة كبيرة لمنع المقاومة )A1(. يعد الالميفودين عامل باهظ الثمن ولكنه يحدث معدالت مرتفعة للمقاومة مع العالج أحادي الدواء طويل المدى )124 127(. يعد أديفوفير أقل فعالية وأبهظ ثمن ا من تينوفوفير ويحدث معدالت مقاومة أعلى )70 100(. 85 يعد تيلبيفودين مثبط قوي لتكاثر التهاب الكبد الفيروسي بي ولكن بسبب وجود قدرة أقل لمنع المقاومة تمت مالحظة نسبة عالية للمقاومة في المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من القيمة االولية من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي وفي المرضى الذين لديهم الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي قابل للكشف بعد ستة أشهر من العالج )68 77 ( تعد معدالت المقاومة للتيلبيفودين منخفضة نسبي ا في المرضى الذين لديهم منخفضة من القيمة االولية لفيروسية الدم )>2X 10 8 وحدة دولية/مل للمرضى االيجابيين لمستضد إي e 10 6 وحدة دولية/مل للمرضى السلبيين لمستضد إي >2X إللتهاب الكبد الفيروسي بي و e إللتهاب الكبد الفيروسي بي( والذين وصلوا لنسبة قابلة للكشف من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي عند ستة أشهر من العالج )77 128(. )1 ) العالج ذو المدة المحددة باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا أو أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. والمقصود من هذه االستراتيجية الوصول إلستجابة فيروسية مستدامة بدون العالج.)A1( العالج ذو المدة المحددة باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا. بيج انتيرفيرون ألفا إذا وجد استبدل االنترفيرون العادي في عالج التهاب الكبد الفيروسي المزمن بي غالب ا بسبب قابليته للتطبيق األكثر سهولة )جرعة مرة اسبوعي ا(. يوصى بشكل أساسي ببرنامج عالجي باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا لمدة 48 اسبوع للمرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي بأفضل فرصة لالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي. كما يمكن استخدامه للمرضى السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ألنه يعد من الناحية العملية الخيار الوحيد الذي قد يقدم فرصة الستجابة مستدامة بدون عالج بعد المدة المحددة للعالج. ينبغي توفير المعلومات الكاملة عن المزايا واآلثار الضارة ومتاعب بيج انتيرفيرون ألفا مقابل نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )جدول 4( حتى يتمكن المريض من المشاركة في القرار )A1(. 173 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إرشادات الممارسات السريرية جدول 5. بيانات المقاومة التبادلية ألكثر أنواع المتغيرات المقاومة اللتهاب الكبد الفيروسي بي االكثر انتشار ا. ابدال حمض األمين موضح في العمود األيسر وموضح مستوى التأثر لكل عقار: )حساس( I )معتدل/تأثر مخفض( )مقاومة( )139(. متغيرات التهاب الكبد البائي الفيروسي مستويات التأثر الميفودين تيلبيفودين انتيكافير اديفوفير تينوفوفير Wild-type I I M204V I I M204I I I L180M + M204V I A181T/V I N236T L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V L180M + M204V/I ± T184G ± 202I/G أظهر المزج بين بيج انتيرفيرون ألفا والميفودين معدال أعلى لالستجابة الفيروسية والمصلية أثناء العالج ولكن لم يظهر االستجابة الفيروسية والمصلية بعد العالج )63 91(. 64 وأظهر المزج بين بيج انتيرفيرون ألفا وتيلبيفودين أثر مضاد للفيروسات فعال ولكنه ممنوع بسبب خطر التعرض إلعتالل األعصاب الحاد )129(. وهكذا ال يوصى بالمزج بين بيج انتيرفيرون ألفا والميفودين أوتيلبيفودين )A1(. توجد معلومات محدودة عن كفاءة وأمان المزج بين بيج انتيرفيرون ألفا مع نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد األخرى وهذا النوع من المزج ال يوصى به حالي ا. يمكن الحصول على العالج ذو المدة المحددة باستخدام أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد للمرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين يحدث لديهم انقالب مصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أثناء العالج. على الرغم من ذلك ال يمكن التنبؤ بمدة العالج قبل العالج حيث أنها تعتمد على توقيت االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي واستمرار العالج بعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي. قد ال يستمر االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي بعد وقف نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد على األقل مع عوامل أقل فعالية في نسبة كبيرة من هؤالء المرضى مما يتطلب مراقبة فيروسية عن كثب بعد وقف العالج. في تجربة العالج بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد ذو المدة المحددة ينبغي استخدام أكثر العوامل كفاءة واكثرها قدرة على المقاومة لخفض مستويات فيروسية الدم بشكل سريع إلى مستويات غير قابلة للكشف ولتجنب العودة بسبب مقاومة إلتهاب الكبد الفيروسي بي )A1(. بمجرد حدوث االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أثناء تناول جرعات نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد ينبغي إمداد فترة العالج إلثني عشر شهر ا إضافية ) 130 ( يمكن توقع استجابة مستمرة بدون العالج )مقاومة لالنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي( في 40 80% من هؤالء المرضى 79( )134 130 80.)B1( )2( العالج طويل المدى باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. هذه االستراتيجية ضرورية للمرضى غير المتوقع لهم تحقيق استجابة فيروسية مستدامة بدون العالج أو الذين فشلوا في الوصول إليها ويلزم األمر إمداد العالج على سبيل المثال المرضى اإليجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين لم يصلوا إلى االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي والمرضى السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي. أيض ا يوصى بهذه االستراتيجية في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي بغض النظر عن حالة المستضد إي eإللتهاب الكبد الفيروسي بي أو االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أثناء العالج )C1(. ينبغي استخدام أكثر العقاقير فعالية والتي لديها أفضل حالة مقاومة على سبيل المثال تينوفوفير أو انتيكافير كمعالجات الصف األول أحادية الدواء )A1(. هي األفضل لتحقيق والحفاظ على مستوى غير قابل للكشف للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي والمختبر بواسطة تفاعل البلمرة المتسلسلة اللحظي PC أي ا كان العقار المستخدم )B1(. األثار طويلة المدى والسالمة والقدرة على التحمل الخاصة بانتيكافير وتينوفوفير مازالت غير معروفة. العالج أحادي الدواء باستخدام أي من تينوفوفير أو انتيكافير لمدة P3 سنوات يحقق الشفاء الفيروسي ويحافظ عليه في الغالبة العظمى من المرضى )78 85( 84 )A1(. ال يوجد حتى اآلن بيانات توضح ميزة واحدة لمزيج de novo باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في المرضى حديثي العهد بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد والذين يتلقون تينوفوفير أو انتيكافير )135( )C1(. فشل العالج من المهم التمييز بين عدم االستجابة األولية واالستجابة الفيروسية الجزئية والعودة الفيروسية.)136 41( )1( عدم االستجابة األولية. نادر ا ما تمت مالحظة عدم االستجابة األولية مع كال من انتيكافير أو تينوفوفير أو تيلبيفودين أو الميفودين. في المرضى الذين يظهرون عدم استجابة أولية ألي من نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد من المهم أن نتحقق من االمتثال. في المرضى الممتثلين للعالج والذين أظهروا عدم استجابة أولية قد يساعد تحديد النمط الوراثي لسالالت فيروس التهاب الكبد الوبائي لتحديد تحوالت المقاومة المحتملة في تشكيل استراتيجية انقاذ والتي يجب بشكل معقول أن تبنى على تغير مبكر لعقار اكثر فاعلية ضد التهاب الكبد الفيروسي بي المقاوم )B1(. يبدو أن عدم االستجابة األولية أكثر تكرار ا مع اديفوفير )10-20% تقريب ا( منه مع نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد األخرى بسبب فعالية مضاد الفيروسات األقل من األفضل. في المرضى حديثي العهد بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد والذين أظهروا عدم استجابة أولية الديفوفير يوصى بالتغيير السريع إلى تينوفوفير أو انتيكافير )B1(. )2( االستجابة الفيروسية الجزئية. يمكن مقابلة االستجابة الفيروسية الجزئية مع كافة نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد المتوفرة. من المهم دائم ا التحقق من االمتثال "الطواعية". يوصى في المرضى الذين يتلقون الميفودين أو تيلبيفودين )عقاقير ذات قدرة وراثية منخفضة للمقاومة( الذين يظهرون استجابة فيروسية جزئية عند 24 اسبوع أو في المرضى الذين يتلقون اديفوفير )عقار ذو كفاءة معتدلة والذي يؤدي إلى ظهور متأخر نسبي ا للمقاومة( والذين يظهرون استجابة فيروسية جزئية عند 24 اسبوع بالتغيير إلى عقار أكثر كفاءة )انتيكافير أو تينوفوفير( بشكل تفضيلي بدون المقاومة التبادلية )A1(. تعد اإلدارة المثلى للمرضى الذين يظهرون استجابة فيروسية جزئية في عالج انتيكافير أو تينوفوفير )عقاقير عالية الكفاءة ذات قدرة وراثية عالية للمقاومة( أمر متنازع عليه حالي ا. لدى مثل هؤالء المرضى الذين يظهرون استجابة فيروسية جزئية عند 48 اسبوع يجب مراعاة مستويات التهاب الكبد الفيروسي بي في الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين وعلم القوى المحركة الخاص. يمكن أن يستمر المرضى الذين تكون مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل لديهم منخفضة في العالج بنفس العامل )انتيكافير أو تينوفوفير( نظر ا إلرتفاع معدالت االستجابة الفيروسية مع مرور الوقت الخطر المنخفض للتعرض للمقاومة مع العالج أحادي الدواء بكال من هاذين العاملين )137( )B1(. قد يقترح بعض الخبراء إضافة العقار اآلخر لمنع المقاومة على المدى الطويل خاصة في الحاالت النادرة للمرضى بدون أي انخفاض آخر في الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي على الرغم من االمتثال للعقار )C2(. 174 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

)3( العودة الفيروسية. تتعلق العودة الفيروسية في المرضى الممتثلين بتطور مقاومة العقار إللتهاب الكبد الفيروسي بي. قد يجرى اختبار للمقاومة النمطية الوراثية للمرضى الممتثلين والذين لديهم عودات فيروسية مؤكدة على الرغم من عدم ضروريته للمرضى حديثي العهد بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد والذين لديهم عودة فيروسية مؤكدة أثناء العالج أحادي الدواء باستخدام الميفودين أو تيلبيفودين )1B(. معدالت المقاومة بعد ما يزيد على خمس سنوات من تناول نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد المختلفة موضحة في الشكل 1. معدالت المقاومة عند خمس سنوات للمرضى حديثي العهد بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد هي >%5.1 و %0 لالنتيكافير والتينوفوفير على التوالي )87 321 ( وهكذا عادة ما تكون العودة الفيروسية في المرضى حديثي العهد بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد والذين يتلقون لالنتيكافير والتينوفوفير بسبب االمتثال الضعيف للعقار. يرتبط خطر المقاومة بالقيمة االولية المرتفعة لمستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي واالنخفاض البطيء للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي والعالج بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد السابق الدون المستوى. ينبغي تحديد المقاومة عن طريق مراقبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي مبكر ا بقدر اإلمكان قبل العودة البيوكيميائية )زيادة ناقالت امين األالنين( وينبغي أن تستخدم تحديد نمط تحوالت المقاومة لتبني االستراتيجيات العالجية. بالفعل أظهرت الدراسات االكلينيكية والفيروسية فائدة تبني العالج المبكر بمجرد زيادة العبء الفيروسي 99( )831.)1B( في حال المقاومة ينبغي البدء في عالج انقاذي مالئم باستخدام أكثر العوامل المضادة للفيروسات كفاءة والذي ليس له مقاومة تبادلية للتقليل من خطر توليد العديد من السالالت المقاومة للعقار )1A(. ينبغي مالحظة أن العالجات احادية العالج باستخدام عوامل ذات قدرة منخفضة للمقاومة والتي تولد بالتالي خطر معتدل للمقاومة )الميفودين اديفوفير تيلبيفودين( يجب تجنبها بشدة بسبب زيادة نسبة خطر ظهور عدة سالالت مقاومة للعقار )1C(. الجدول 5 يوضح بيانات المقاومة التبادلية ألكثر أنواع المتغيرات المقاومة اللتهاب الكبد الفيروسي بي االكثر انتشار ا )931(. في حال مقاومة عقار الميفودين يقترح معظم الخبراء بناء على الدليل الحالي أن التبديل إلى تينوفوفير فعال بقدر إضافة تينوفوفير إلى الميفودين )041(. في حال مقاومة اديفوفير أحد الخيارات المتاحة هو التبديل إلى انتيكافير أو تينوفوفير أو إلى تينوفوفير إضافة غلى إمتريسيتابين )في قرص واحد( )141 241(. قيل أن فعالية العالج باستخدام التينوفوفير كدواء واحد دون المستوى للمرضى الذين لديهم مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل مرتفعة بسبب العودة الفيروسية المرتبطة بمقاومة االديفوفير )140(. في حال مقاومة تيلبيفودين يعد التبديل إلى تينوفوفير أو إضافته إلى العالج هي الخيارات المفضلة )136(. توجد بيانات قليلة غير كافية لعالج المرضى النادرين الذين يظهرون مقاومة النتيكافير ولذلك قد يكون من المفضل في مثل هذه الحاالت التبديل إلى التينوفوفير أو إضافته إلى العالج )136(. حتى تاريخه لم يتم وصف المقاومة لتينوفوفير. يوصى بالقيام بتحديد النمط الوراثي والنمط الظاهري في مثل تلك الحاالت بواسطة خبير معملي لتحديد لمحة المقاومة التبادلية. في حال مقاومة التينوفوفير المؤكدة ينبغي تفضيل مزيج من أحد نظائر النوكليوزيد بينما يعتبر التبديل إلى انتيكافير كافي ا اذا لم يكن للمريض مقاومة سابقة لالميفودين. في المرضى المصابين بالمقاومة متعددة األدوية يعد اختبار مقاومة النمط الوراثي مفيد للغاية وينبغي استخدام مزيج من أحد نظائر النوكليوتيد )ويفضل أن يكون تينوفوفير(. مقاومة عقار الميفودين: التبديل إلى تينوفوفير )إضافة اديفوفير في حال عدم توافر التينوفوفير( )B1(. مقاومة عقار اديفوفير: إذا كان المريض حديث العهد بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد قبل االديفوفير بدل إلى انتيكافير أو تينوفوفير ) B1 ( فقد يكون انتيكافير مفضال لبعض المرضى الذين يعانون من ارتفاع نسبة فيروسية الدم )C2(. إذا أظهر المريض مقاومة سابقة لعقار الميفودين بدل إلى تينوفوفير وقم بإضافة أحد نظائر النوكليوزيد. مقاومة عقار تيلبيفودين: بدل إلى أو قم بإضافة تينوفوفير )أضف اديفوفير إذا لم يكن تينوفوفير متوفر ا( )C1(. مقاومة عقار انتيكافير: بدل إلى أو قم بإضافة تينوفوفير )أضف اديفوفير إذا لم يكن تينوفوفير متوفر ا( )C1(. مقاومة عقار تينوفوفير: لم يتم اكتشاف مقاومة للعقار تينوفوفير حتى اآلن ولذلك ال يوجد تجربة في هذا األمر ولكن يبدو من المعقول إضافة انتيكافير أو تيلبيفودين أو الميفودين أو إمتريسيتابين في حال تأكيد وجود مقاومة لعقار تينوفوفير )C2(. قد يكون التبديل إلى انتيكافير كافي ا إذا لم يتم معالجة المريض بعقار الميفودين فيما سبق بينما قد تكون إضافة انتيكافير الخيار المفضل للمرضى الذين أظهروا مقاومة سابقة لعقار الميفودين )C2(. كيفية مراقبة العالج ونقاط التوقف العالج ذو المدة المحدودة باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا. مجلة طب الكبد في المرضى الذين يتم معالجتهم باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا ينبغي مراقبة مستويات ناقالت امين األالنين في المصل وصورة الدم الكاملة شهري ا ومراقبة الهرمون المنبه للدرقية كل ثالثة أشهر. ينبغي متابعة سالمة كافة المرضى خالل إثني عشر شهر ا من العالج. في المرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ينبغي فحص مستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي واالجسام المضادة لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ومستويات مثل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي عند مرور ستة أشهر وإثني عشر شهر ا من بداية العالج وبعد مرور ستة أشهر وإثني عشر شهر ا من انتهاء العالج. وتتمثل النتيجة المرغوبة في االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي المستدام بدون العالج إضافة إلى عودة مستويات ناقالت امين األالنين في المصل الى المستويات الطبيعية ومستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل أقل من 2000 وحدة دولية/مل )A1(. وتتمثل النتيجة المثلى في نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل غير القابلة للكشف بواسطة تفاعل البلمرة المتسلسلة اللحظي PC أثناء المتابعة بما انها مرتبطة بفرصة كبيرة لفقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي) B1 (. المرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي الذين يطورون انقالب مصلي لضد المستضد إي ل e إلتهاب الكبد الفيروسي بي باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا يحتاجون لمتابعة طويلة األمد بسبب احتمالية حدوث انقالب مصلي للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أو التدرج للوصول للسلبية لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي إللتهاب الكبد المزمن بي) 81 82(.)A1( ينبغي التحقق من المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي على فترات متباعدة كل إثني عشر شهر ا بعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي إذا كانت نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير قابلة للكشف حيث ان معدل فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي يزداد بمرور الوقت )87(. ينبغي اختبار المرضى الذين تصبح نتيجتهم سلبية للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي للتحقق من وجود ضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي من عدمه. المرضى الذين يتم معالجتهم باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا والذين يحققون انخفاضات سريعة من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي و/أو مستويات المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي خالل ثالثة أو ستة أشهر من العالج تكون لديهم احتمالية متزايدة لالستجابة. على النقيض فإن المرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي الذين تتم معالجتهم باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا ولم يتمكنوا من الوصول لمستوى مصل المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل من 20000 وحدة دولية/مل او الوصول إلى أي انخفاض في مستويات مصل المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي عند الشهر الثالث لديهم احتمالية منخفضة لتحقيق انقالب مصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي )107 109 ( لذلك قد يؤخذ في االعتبار إيقاف العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا )C2(. في المرضى االيجابيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ينبغي أن تتم قياس مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل عند ستة أشهر وإثني عشر شهر ا من العالج وعند ستة أشهر وإثني عشر شهر ا بعد العالج. بشكل عام ترتبط االستجابة الفيروسية المستدامة بدون عالج مع انخفاض نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي >2000 وحدة دولية/مل بالشفاء من أمراض الكبد. تعتبر نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير القابلة للكشف بواسطة تفاعل البلمرة المتسلسلة اللحظي PC هي االستجابة المستدامة بدون العالج األمثل والمرغوبة مع ارتفاع احتمالية فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي على المدى البعيد. ينبغي التحقق من المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي على فترات متباعدة كل إثني عشر شهر ا إذا ظلت نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير قابلة للكشف )B1(. يحتاج المرضى الذين يصبحوا سلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين يحققوا استجابة مستدامة بدون العالج عند مرور إثني عشر شهر ا من العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا إلى متابعة طويلة األمد ألنه ال يزال الخطر قائم في اعادة تنشيط المرض في المستقبل والذي يبدو أنه يختفي بمرور الوقت )143( )A1(. 175 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إرشادات الممارسات السريرية المرضى السلبيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي خاصة ذوي النمط الوراثي D والذين يتلقوا العالج باستخدام بيج انتيرفيرون ألفا ولم يتمكنوا من تحقيق أي انخفاض في مستويات المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل و P2 log10 IU/ml انخفاض في مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في المصل بعد ثالثة أشهر لديهم احتمالية منخفضة للغاية لالستجابة لذلك يجب الوضع في االعتبار إيقاف العالج بواسطة بيج انتيرفيرون ألفا 111( )112.)B2( العالج ذو المدة المحددة باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في المرضى االيجابيين لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي الهدف من العالج ذو المدة المحددة باستخدام أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد هو االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي المستدام بدون عالج مع نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي >2000 وحدة دولية/مل ومستوى طبيعي من ناقالت امين األالنين أو حتى زوال المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي )A1(. ينبغي التحقق من المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي وضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي كل ستة أشهر. ينبغي قياس نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي عن طريق مقايسة تفاعل البلمرة المتسلسلة اللحظي PC الحساسة كل ثالث إلى ستة أشهر أثناء العالج. يعد خفض الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى مستويات غير قابلة للكشف في تفاعل البلمرة المتسلسلة اللحظي PC واالنقالب المصلي التالي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي مرتبط ا باالستجابات البيوكيميائية والنسيجية. اقترحت الدراسات إمكانية إيقاف العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد إثني عشر شهر ا عقب حدوث االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي) B1 (. قد يحتاج نسبة من المرضى الذين ال يستمرون في العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد بعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى عالج حيث انهم فشلوا في الحفاظ على االستجابة المصلية و/أو الفيروسية الخاصة بهم 79( 131 80.)134 لذلك قد يتم استكمال العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد حتى زوال المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي مع او بدون االجسام المضادة للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي خاصة لدى المرضى المصابين بتليف أو تشمع كبدي حاد )C1(. ينبغي فحص المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي على فترات متباعدة كل إثني عشر شهر ا بعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي. فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي على الرغم من ذلك لم تتم مالحظته بشكل كافي ومتكرر أثناء أو بعد العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )جدول 2(. العالج على المدى الطويل باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد ينبغي تحقيق انخفاض في مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى مستويات غير قابلة للكشف باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسلة اللحظي PC )على سبيل المثال أقل من 10-15 وحدة دولية/مل( لتجنب المقاومة. لذا تعد مراقبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي مهم ا للكشف عن فشل العالج )A1(. ينبغي أن تتم مراقبة مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي في الشهر الثالث للتحقق من االستجابة الفيروسية ثم تكون المتابعة كل ثالث إلى ستة أشهر. أثناء العالج باستخدام انتيكافير أو تينوفوفير عوامل ذات قدرة كبيرة للمقاومة يجب تقليل مرات المتابعة لقياس مستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي بمجرد امتثال المريض والتأكد من فاعلية العالج )C1(. يتم التعامل مع نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد بواسطة الكلى ويوصى بتعديل جرعات مالئمة للمرضى الذين لديهم نسبة تنقية الدم من الكرياتينين > 50 مل/د )A1(. لذلك ينبغي فحص كافة المرضى المقبلين على العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد لمعرفة مستويات الكرياتينين في المصل ونسبة تنقية الدم من الكرياتينين قبل العالج )A1(. إضافة إلى ذلك ينبغي تقييم قيمة المخاطرة االولية للك لى لكافة المرضى. يشمل الخطر الكلوي المرتفع واحد أو أكثر من العوامل اآلتية: التشمع الكبدي الال معاوض تنقية الدم من الكريتانين >60 مل/د سوء التحكم بإرتفاع ضغط الدم مرض البروتين في البول "بروتنييوريا" عدم التحكم في مرض السكري إلتهاب كبيبات الكلى النشط عقاقير سمية للكلى مصاحبة زراعة األعضاء الصلبة. تم االبالغ عن معدالت أدنى من انخفاض أداء وظائف الكلى لكافة المرضى الذين يتلقون عالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد ربما باستثناء عقار تيلبيفودين والذي يبدو أنه يحسن تنقية الدم من الكرياتينين )144( )C1(. يبدوا أن إمكانية السمية الكلوية أعلى لنظائر النوكليوتيد خاصة اديفوفير )145( )B1(. لذلك يبدو من المالئم اآلن مراقبة حدوث أثار كلوية عكسية مع نسبة الكرياتينين في المصل )تنقية الدم من الكرياتينين المقدرة( ومستويات الفوسفات في المصل أثناء العالج باستخدام اديفوفير أو تنوفوفير في كافة المرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي المزمن بي ومع مستويات الكرياتينين في المصل )تنقية الدم من الكرياتينين المقدرة( أثناء العالج بأحد نظائر النوكليوزيد في المرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي المزمن بي واألكثر عرضة للمخاطر الكلوية )C1(. يمكن تكرار مراقبة الوظائف الك لى كل ثالثة أشهر أثناء العام األول وكل ستة أشهر بعد ذلك في حال عدم وجود تدهور للمرضى األقل عرضة للمخاطر الكلوية باالضافة إلى متابعة كل شهر ألول ثالثة أشهر ومتابعة كل ثالثة أشهر حتى نهاية العام األول وكل ستة أشهر منذ ذلك الحين فصاعد ا في حال عدم وجود تدهور للمرضى األكثر عرضة للمخاطر الكلوية )C2(. تعد المراقبة الكلوية عن كثب مطلوبة للمرضى الذين يظهرون نسبة تنقية الدم من الكرياتينين >60 مل/ دقيقة أو مستويات الفوسفات في المصل >2 مجم/ديسيلتر )C1(. تعد تركيزات العقار قابلة للمقارنة في المرضى الذين يعانون من درجات مختلفة من االختالل الكبدي ولكن لم يتم دراسة هذا األمر بشكل كامل. لم يتم االبالغ عن االنخفاضات في كثافة المعادن في العظام إال نادر ا في مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي والذين تمت معالجتهم باستخدام عقار تينوفوفير. ما زالت الدراسات التي تقيم قياس كثافة العظام لمرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن والذين يتناولون عقار تينوفوفير مستمرة. ومازالت المراقبة طويلة األمد للتسرطن في مرضى إلتهاب الكبد ا الفيروسي بي المزمن والذين يتناولون عقار انتيكافير مستمرة. نادر ا ما تم االبالغ عن االعتالل العضلي لمرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي المزمن والذين يتناولون عقار تيلبيفودين. سالمة مزيج عدة من نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد على المدى البعيد والتي تشمل عقار تينوفوفير وانتيكافير غير معروفة حالي ا. عالج مرضى التشمع الكبدي قد يزيد عقار بيج انتيرفيرون ألفا من خطر عدوى تلوث الدم واالمعاوضة الكبدية للمرضى المصابين بحالة متأخرة من التشمع الكبدي )146(. على الرغم من ذلك فإن وجود بيج انتيرفيرون ألفا في األنظمة المستخدمة لمرضى إلتهاب الكبد البائي المزمن بي يمكن استخدامه لعالج التشمع الكبدي المعاوض )147( )A1(. من بين نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد يعد العالج باستخدام عقار واحد كالتينوفوفير أو انتيكافير مفضال بسبب قدرتها واقل قدر لخطر حدوث مقاومة )148 149( )A1(. ينبغي عدم استخدام عقار الميفودين مع مثل هؤالء المرضى. تعد المراقبة عن كثب لمستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي كل ثالثة أشهر على األقل أثناء السنة األولى من العالج وحتى تصبح نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي غير قابلة للكشف مهمة حيث قد يحدث تفاقمات في إلتهاب الكبد الفيروسي بي لمرضى التشمع الكبدي الذي يتطلب عالج طويل األمد مع مراقبة بعناية للمقاومة والتوهجات. توضح الدراسات االكلينيكية أنه بإمكان القمع المطول والمالئم للحمض النووي اللتهاب الكبد الفيروسي بي أن يؤدي الستقرار حالة المرضى ومنع التطور إلى مرض كبدي ال معاوض )54 99( )A1(. تم االبالغ عن التقهقر في التليف الكبدي والتشمع الكبدي العكسي في المرضى الذين لديهم قمع مطول للتكاثر الفيروسي )150(. عالوة على ذلك تعد المراقبة على المدى الطويل لسرطان الخاليا الكبدية إجبارية على الرغم من الشفاء الفيروسي باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد حيث ال يزال يوجد خطر لتطور سرطان الخاليا الكبدية.)B1( )152 151( ينبغي عادة استكمال العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد لمدة غير محددة في مرضى التشمع الكبدي. بعد إثني عشر شهر ا على األقل من العالج التجميعي يجب إيقاف العالج للمرضى االيجابيين لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي إذا حققوا انقالب مصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي أو فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي واالنقالب المصلي لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي بشكل مثالي للمرضى االيجابيين لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي إذا حققوا انقالب مصلي لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي أو فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي )B1(. عالج مرضى التشمع الكبدي الال معاوض ينبغي معالجة مرضى التشمع الكبدي الال معاوض في وحدات الكبد المتخصصة حيث أن تطبيق العالج المضاد للفيروسات معقد وقد يكون هؤالء المرضى مرشحون لعمليات زراعة الكبد. العالج المضاد للفيروسات مذكور بغض النظر عن مستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي وذلك لمنع إعادة تنشيطه. يمنع استخدام عقار بيج انتيرفيرون ألفا في هذه الحالة. ينبغي استخدام انتيكافير أو تنوفوفير )A1(. الجرعة المرخصة لعقار انتيكافير لمرضى التشمع الكبدي الال معاوض هي 1 مجم )بدال من.50 مجم لمرضى أمراض الكبد المعاوضة( مرة واحدة يومي ا. أظهرت الدراسات الحديثة أن كال العقارين ليسوا فقط فعالين ولكن آمنين بشكل عام لهؤالء المرضى على األقل في األعوام األولى من العالج )60 62(. تم االبالغ عن ظهور الحامض الالكتيت في بعض المرضى الذين يتعالجون باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد خاصة االنتيكافير في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي الال معاوض )نتيجة مقياس تحديد المراحل النهائية لمرض الكبد 20< )MELD )135(. لذلك ينبغي مراقبة المقاييس االكلينيكية والمعملية عن كثب في هذه الحالة )A1(. ينبغي تعديل الجرعة لكافة نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في المرضى الذين لديهم نسبة منخفضة من تنقية الدم من الكرياتينين )<50 مل/دقيقة( )A1(. 176 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

قد يظهر مرضى التشمع الكبدي الال معاوض تحسن إكلينيكي بطيء في فترة من ثالث إلى ست أشهر أثناء استخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد ومن ثم قد يتجنبوا زراعة الكبد. في مثل تلك الحاالت يوصى بالعالج مدى الحياة. يرتفع خطر التعرض لسرطان الخاليا الكبدية في هؤالء المرضى حتى وهم يتعالجون باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الفعالة ولذلك يتوجب مراقبة سرطان الخاليا الكبدية على المدى الطويل )152( )A1(. قد يكون بعض المرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم ونسبة مرتفع من Child Pugh أو MELDقد تقدموا لنقطة الالعودة وقد ال يستفيدوا ومن ثم يحتاجون لعملية زراعة الكبد )154(. في هذا الموقف العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الذي يؤدي إلى الوصول بمستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي إلي نسبة غير قابلة للكشف عند عملية زراعة الكبد من شأنه أن يقلل من خطر تجدد حدوث إلتهاب الكبد الفيروسي بي في العضو المزروع )155(. الوقاية من تجدد حدوث إلتهاب الكبد الفيروسي بي بعد عملية زراعة الكبد كان تجدد حدوث عدوى إلتهاب الكبد الفيروسي بي يمثل مشكلة كبيرة فيما سبق. يوصى بالعالج قبل الزراعة باستخدام أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد القوية ذو القدرة الكبيرة لمنع المقاومة وذلك لكافة المرضى االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين يمرون بعملية زراعة كبد في المراحل المتأخرة من األمراض الكبدية المتعلقة بإلتهاب الكبد الفيروسي بي أو سرطان الخاليا الكبدية وذلك لتحقيق أقل مستوى ممكن من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي قبل عملية زراعة الكبد )155 158( )A1(. و قد أدى المزج بين عقار الميفودين و/أو اديفوفير مع الجلوبولين المناعي إللتهاب الكبد الفيروسي بي إلى تقليل خطر عدوى العضو المزروع ألقل من 10% )155 158(. 157 تجري دراسة البرامج العالجية األقصر والجرعات األقل من الجلوبولين المناعي إللتهاب الكبد الفيروسي بي واألشكال األخرى للوقاية والتي تشمل عقار تينوفوفير مع إمتريسيتابين أو العالج باستخدام عقار انتيكافير فقط. مؤخر ا اتضح أن الوقاية باستخدام انتيكافير بدون الجلوبولين المناعي إللتهاب الكبد الفيروسي بي آمن وفعال في منع تجدد حدوث التهاب الكبد الفيروسي بي )159(. كما تم أيض ا االبالغ عن بيانات األمان والفعالية األولية باستخدام عقار تينوفوفير وإمتريسيتابين مع أو بدون الجلوبولين المناعي إللتهاب الكبد الفيروسي بي )160(. في حالة زراعة الكبد ينبغي دائم ا وضع السمية الكلوية في االعتبار وينبغي مراقبة وظائف الك لى بعناية بسبب االستخدام المرافق لمثبطات الكالسينيورين )C1(. المعالجة في مجموعات المرضى الخاصة المرضى الذين يعانون من العدوى المصاحبة لنقص المناعة البشرية كان مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي اإليجابيين لنقص المناعة البشرية في خطر متزايد للتعرض للتشمع الكبدي قبل العالج بخلط عقاقير HAAT وعرضة بشكل كبير لسرطان الخاليا الكبدية )161 167(. قد يؤدي عالج نقص المناعة البشرية إلى توهج زيادة نشاط إلتهاب الكبد البائي الفيروسي بي بسبب إعادة التشكيل المناعي ولكن خطر التدرج إلى التشمع الكبدي قليل في مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المصاحب على العالج طويل األمد باستخدام تينوفوفير الممزوج مع إمتريسيتابين أو الميفودين )168(. دواعي استعمال العالج هي نفسها في المرضى السلبيين لفيروس نقص المناعة البشرية بناء على مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي ومستويات ناقالت امين األالنين في المصل و التغيرات النسيجية )169(. في االتفاق مع اإلرشادات الحديثة لفيروس نقص المناعة البشرية يوصى بضرورة عالج معظم المرضى بالعدوى المصاحبة من إلتهاب الكبد الفيروسي بي وفيروس نقص المناعة البشرية )170(. de novo تم االشارة إلى العالج بعقار تينوفوفير ممزوج ا مع إمتريسيتابين أو الميفودين باإلضافة إلى عامل ثالث نشط ضد فيروس نقص المناعة البشرية. أدى المنطق القوي للعالج المبكر المزدوج لضد فيروس نقص المناعة البشرية ومضاد إلتهاب الكبد الفيروسي بي إلى تبسيط التزكيات بخصوص توسيع استخدام التينوفوفير وإمتريسيتابين أو الميفودين في مرضى إلتهاب الكبد الفيروسي بي والعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية المصاحبة بغض النظر عن االعتبارات الفيروسية أو النسيجية )172( )B2(. في عدد صغير من المرضى والذي يكون عدد الخاليا المناعية CD4 لديهم < 500 /مل يمكن معالجة إلتهاب الكبد الفيروسي بي قبل بدء عالج فيروس نقص المناعة البشرية يجب تفضيل بيج انتيرفيرون ألفا اديفوفير وتيلبيفودين والذين لم يثبت نشاطهم ضد فيروسي نقص المناعة البشرية )170(. على الرغم من ذلك في حال عدم قدرة أي من نظيري النوكليوزيد أو النوكليوتيد المذكورين ذوي القدرة المنخفضة لمنع المقاومة على تحقيق هدف الوصول إلى نسبة غير قابلة للكشف من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين اللتهاب الكبد الفيروسي بي بعد مرور إثني عشر شهر ا من العالج ينبغي التفكير في عالج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. لدى عقار الميفودين وانتيكافير وتينوفوفير نشاط ضد كال من إلتهاب الكبد الفيروسي بي وفيروس نقص المناعة البشرية ويمنع استخدامهم كعوامل فردية إللتهاب مجلة طب الكبد الكبد الفيروسي بي في المرضى ذوي العدوى المصاحبة بسبب خطر مقاومة فيروس نقص المناعة البشرية )A1(. وهكذا ينبغي فحص كل المرضى االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي للتحقق من وجود فيروس نقص المناعة البشرية لديهم أو عدمه قبل استخدام هذه العقاقير في عالج عدوى إلتهاب الكبد الفيروسي بي )A1(. المرضى الذين لديهم عدوى لفيروس إلتهاب الكبد د المصاحبة لوحظ أن االلتهاب الكبدي الحاد أكثر تكرار ا في عدوى فيروس إلتهاب الكبد د المصاحب إللتهاب الكبد الفيروسي بي مقارنة بعدوى إلتهاب الكبد بي منفرد ا )173(. تعد العدوى المزمنة بعد عدوى فيروس إلتهاب الكبد د المصاحب إللتهاب الكبد الفيروسي بي أقل شيوع ا بينما يظهر إلتهاب الكبد دلتا المزمن في 70% - 90% من مرضى عدوى إلتهاب الكبد د اإلضافية )173 174(. تم تأكيد عدوى إلتهاب الكبد د المصاحبة النشطة عن طريق الحمض النووي الريبي إللتهاب الكبد د قياس مستضد إلتهاب الكبد د الكيميائي الهيتسولوجي المناعي باستخدام الصبغة أو الجلوبولين المناعي م M المضاد إللتهاب الكبد د )174(. على الرغم من ذلك قد يكون من الصعب تشخيص عدوى إلتهاب الكبد د النشطة حيث أن مقايسات الحمض النووي الريبي إللتهاب الكبد د ليست موحدة قياسي ا ومستضد إلتهاب الكبد د ومقايسات الجلوبولين المناعي م M لمستضد إلتهاب الكبد د ليست متاحة على نطاق واسع )174 175(. يؤدي تكاثر فيروس إلتهاب الكبد د المستمر إلى التشمع الكبدي وسرطان الخاليا الكبدية بمعدالت سنوية 4% و 2.8% وهو العامل المنبء األهم للوفيات التي تدل على الحاجة للعالج المضاد للفيروسات 173(.)177 176 عقار بيج انتيرفيرون ألفا هو العقار الوحيد الفعال ضد إلتهاب الكبد د )178 183( )A1(. يمكن تقييم فعالية عالج بيج انتيرفيرون ألفا أثناء العالج )بعد ثالث إلى ستة أشهر( عن طريق قياس مستويات الحمض النووي الريبي إللتهاب الكبد د )C2(. قد يلزم األمر العالج ألكثر من عام حيث ربما يوجد بعض المنفعة من العالج المطول )183 184( )C2(. على الرغم من ذلك المدة األمثل للعالج ليست محددة جيد ا )173 174(. حوالي 25 40% من المرضى المعالجين لديهم استجابة فيروسية مستدامة بدون العالج مع نسبة غير قابلة للكشف لمستويات الحمض النووي الريبي إللتهاب الكبد د وتحسن مصاحب في األنسجة بينما يفقد البعض المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي )173 182(. 174 على الرغم من ذلك لم يتم تحديد المدة التي يحتاجها المرضى لتكون نتائجهم سلبية للحمض النووي الريبي إللتهاب الكبد د بعد نهاية العالج قبل الوصول الستجابة فيروسية مستدامة. ال تؤثر نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد على تكاثر فيروس إلتهاب الكبد د واألمراض المتعلقة به )173 174(. على الرغم من ذلك قد يتم التفكير في العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في بعض المرضى الذين لديهم تكاثر نشط لفيروس إلتهاب الكبد بي مع مستويات مستمرة أو متقلبة لمصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين فوق 2000 وحدة دولية/ مل )174.)186 185 المرضى الذين لديهم عدوى لفيروس إلتهاب الكبد سي المصاحبة في المرضى المصابين بعدوى فيروس إلتهاب الكبد بي تسرع عدوى إلتهاب الكبد سي المصاحبة من تقدم أمراض الكبد وتقلل من خطر سرطان الخاليا الكبدية )187 189(. يتكاثر فيروس التهاب الكبد بي وفيروس إلتهاب الكبد سي في نفس الخاليا الكبدية بدون تدخل )190(. نسبة من هؤالء المرضى قد يكون لديهم مستويات متقلبة من مصل الحمض النووي إللتهاب الكبدي بي وبالتالي يوضح الحاجة لتقييم طولي للحمل الفيروسي قبل البدء في أي عالج مضاد للفيروسات لتوضيح الدور المرضي المعني بكل فيروس )185(. عالوة على ذلك غالب ا ما يكون مستوى الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي منخفض ا أو غير قابل للكشف ويعد إلتهاب الكبد سي مسؤوال عن نشاط االلتهاب الكبدي المزمن في معظم المرضى على الرغم من تنوع هذا األمر بسبب الميكانزمات غير المباشرة بواسطة استجابات مناعية فطرية و/أو تكيفية مكتسبة )190(. وبالتالي ينبغي عادة أن يتلقى المرضى العالج إللتهاب الكبد سي )191( )B1(. معدالت االستجابة الفيروسية المستدامة إللتهاب الكبد الفيروسي سي مشابهة بشكل كبير للمرضى المصابين بعدوى إلتهاب الكبد الفيروسي سي فقط )187 192 194(. يوجد خطر محتمل إلعادة تنشيط إلتهاب الكبد الفيروسي بي أثناء العالج أو بعد انتهاء إلتهاب الكبد الفيروسي سي )191(. لذلك توجد الحاجة لمراقبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي. وعادة عند تنشيط فيروس إلتهاب الكبد بي يجب عندئذ معالجته باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )B1(. 177 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إرشادات الممارسات السريرية اإللتهاب الكبدي الحاد أكثر من 95 99% من البالغين المصابين بعدوى إلتهاب الكبد الفيروسي بي سيتعافون من تلقاء أنفسهم ويحدث لديهم إنقالب مصلي إلى ضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي بدون عالج مضاد للفيروسات )195( )A1(. يجب تقييم المرضى المصابين بإلتهاب الكبد الحاد أو المباغت لزراعة الكبد )A1(. قد يستفيد هؤالء المرضى العالج بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. قد يوجد الدعم لمثل هذه االستراتيجية في عدد قليل من التقارير وبشكل رئيسي مع عقار الميفودين )196(. بالنسبة إلتهاب الكبد بي المزمن ينبغي استخدام عقار انتيكافير أو تينوفوفير )C1(. مدة العالج غير مثبتة. على الرغم من ذلك يوصى باستكمال العالج المضاد للفيروسات لمدة ثالثة أشهر على األقل بعد االنقالب المصلي لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي أو عند إثني عشر شهر ا بعد االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد بي بدون فقدان المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي )C2(. أحيان ا قد يكون من الصعب التمييز بين إلتهاب الكبد بي الحاد الحقيقي وإعادة تنشيط إلتهاب الكبد بي المزمن وقد يتطلب خزعة الكبد. على الرغم من ذلك يكون العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد هو خيار العالج في كلتا الحالتين )196 198( )B1(. األطفال يتطور إلتهاب الكبد الفيروسي المزمن بي بدون أعراض واضحة في معظم األطفال فينبغي تقييم دواعي استعمال العالج لديهم بعناية شديدة )199(. على وجه العموم يتم اتباع نهج متحفظ مضمون )A1(. تم تقييم عقار انترفرون والميفودين واديفوفير فقط ألمانهم وفعاليتهم والتي اظهرت نفس النتائج للبالغين )199 202(. توجد دراسات عن نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد لألطفال لتحديد استراتيجيات عالج أفضل لألطفال. العاملين بالرعاية الصحية يحتاج العاملون بالرعاية الصحية لعناية خاصة حيث قد يحتاجوا لعالج مضاد للفيروسات حتى وإن لم تتحقق لديهم دواعي االستعمال النموذجية للعالج لتقليل نقل العدوى المباشر أثناء القيام بالممارسات التي تحمل الخطر إلى المرضى. تختلف السياسات المخصصة للعاملين بالرعاية الصحية االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي بين الدول. في العديد من الدول فإن العاملين بالرعاية الصحية بما في ذلك الجراحين أخصائي أمراض النساء وأطباء األسنان االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي وتكون نسبة الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد بي >2000 وحدة دولية/مل ينبغي أن يتم معالجتهم باستخدام عالج قوي مضاد للفيروسات ذو قدرة عالية للمقاومة )مثل انتيكافير أو تينوفوفير( لتقليل مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد بي بشكل مثالي للوصول إلى نسبة غير قابلة للكشف أو على األقل لنسبة >2000 وحدة دولية/مل قبل استكمال الممارسات التي تحمل الخطر )B1(. تعد مراقبة االمتثال والكفاءة في الجراحين الممارسين ضرورية. تعد تأثيرات السالمة والكفاءة والتعقيدات واالقتصادية لمثل هذه السياسات غير معروفة )203(. الحمل ينبغي دائم ا مناقشة التخطيط لإلنجاب مع النساء في سن االنجاب قبل البدء في عالج إلتهاب الكبد الفيروسي بي. ينغبي اطالع المرأة على بيانات سالمة العقاقير على الحمل المحتمل )A1(. يمنع استعمال بيج انتيرفيرون ألفا أثناء الحمل )A1(. تم إدراج عقار الميفودين وأديفوفير وانتيكافير من قبل ادارة االغذية والعقاقير كعقاقير يتم تناولها أثناء الحمل من فئة ج وعقاقير تيلبيفودين وتينوفوفير كعقاقير يتم تناولها أثناء الحمل من فئة ب )204(. تم بناء هذه التصنيفات بناء على خطر التأثير المشوه لألجنة في التقييم قبل االكلينيكي. أمان عقار انتيكافير أثناء الحمل غير معروف. هناك مجموعة بيانات سالمة كبيرة من السجل الطبي للحمل لتناول مضادات الفيروسات الرجعية للسيدات الحوامل اإليجابيات لفيروس نقص المناعة البشرية والذين يتناولون عقار تينوفوفير و/أو الميفودين أو إمتريسياتبين )205 206(. ومن بينهم ينبغي تفضيل عقار تينوفوفير ألنه لديه قدرة أفضل للمقاومة وبيانات سالمة أكثر شموال للنساء اإليجابيات لفيروس نقص المناعة البشرية في فترة الحمل )205 206( )B1(. في السيدات في عمر االنجاب الذين ليس لديهم تشمع كبدي متقدم ويخططون للحمل في المستقبل القريب قد يكون من الحكمة تأخير العالج حتى والدة الطفل )C1(. في السيدة التي تعاني من تشمع أو تليف كبدي متقدم وال تزال في عمر االنجاب والتي توافق على "حمل مخطط له" في المستقبل قد يتم تجربة بيج انتيرفيرون ألفا ألنه يعطى لمدة محددة )C1(. ينبغي مالحظة لوازم منع الحمل الفعال أثناء العالج باستخدام عقار بيج انتيرفيرون ألفا. في حال عدم إمكانية تلقي بيج انتيرفيرون ألفا أو فشله في العالج يجب البدء في العالج باستخدام أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد واالستمرار عليه حتى أثناء الحمل المستقبلي )C1(. يمثل تينوفوفير الخيار األكثر عقالنية لمثل هؤالء المرضى اإلناث )B1(. إن حملت المرضى اإلناث على نحو غير متوقع أثناء عالج إلتهاب الكبد الفيروسي بي ينبغي إعادة تقييم دواعي استعمال العالج )C1(. تنطبق نفس دواعي استعمال العالج على النساء الالتي تم تشخيصهم ألول مرة بإلتهاب الكبد بي المزمن اثناء قترة الحمل )C1(. ينبغي بالطبع أن تستمر المريضات بالتليف أو التشمع الكبدي المتقدم في العالج ولكن ينبغي إعادة التفكير في عامل العالج )C1(. ينبغي إيقاف عقار بيج انتيرفيرون ألفا وينبغي أن يستمر المرضى على أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد بينما ينبغي تغيير نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد كعقاقير من فئة ج حسب تصنيف ادارة االغذية والعقاقير خاصة عقار اديفوفير وانتيكافير إلى أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد المصنفة كعقاقير من فئة ب حسب تصنيف ادارة االغذية والعقاقير )C1(. من بين عقاقير فئة ب من نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد حسب تصنيف ادارة االغذية والعقاقير يفضل عقار تينوفوفير بسبب قدرته العالية والقدرة العالية للحاجز الجيني وتوافر بيانات السالمة خالل فترة الحمل )C1(. و يتم منع نقل عدوى فيروس إلتهاب الكبد بي خالل الفترة المحيطة بالوالدة والذي يعتبر أنه يحدث بشكل رئيسي أثناء الوالدة بشكل تقليدي على مزج التحصين السلبي وااليجابي بالجلوبولين المناعي ب لإللتهاب الكبدي )HBIg( والتطعيم ضد فيروس إلتهاب الكبد بي. مثل تلك االستراتيجية على الرغم من ذلك قد تكون غير فعالة في نسبة من حديثي الوالدة من الفيروسية الدموية العالية )الحمض النووي لمصل فيروس إلتهاب الكبد بي < 6-7 10 وحدة دولية/مل( غالب ا أمهات إيجابيات لمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي الذين يحملون خطر <10% نقل عدوى أفقية إللتهاب الكبد الفيروسي بي بالرغم من الجلوبولين المناعي إللتهاب الكبد بي والتطعيم )207 210(. ينبغي اعالم األمهات التي لديها مثل تلك التركيزات العالية للحمض النووي لفيروس إلتهاب الكبد بي أن استخدام أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد لتقليل العبء الفيروسي لديهم قد يضيف إلى فاعلية الجلوبولين المناعي إللتهاب الكبد الفيروسي بي والتطعيم )B1(. اتضح أن العالج باستخدام الميفودين واالستخدام الحديث لعقار تيلبيفودين أثناء الثلث األخير من الحمل للنساء الحوامل االيجابيات للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين لديهم نسبة فيروسية الدم مرتفعة آمنة ولتقليل خطر انتقال إلتهاب الكبد الفيروسي بي داخل الرحم وقبل الوالدة في حال تناوله باإلضافة إلى التحصين السلبي وااليجابي بالجلوبولين المناعي ب لإللتهاب الكبدي )HBIg( والتطعيم ضد فيروس إلتهاب الكبد بي )208 211 209.)B1( )213 وهكذا يمكن استخدام تيلبيفودين أو الميفودين أو تينوفوفير )كعامل قوي من الفئة ب حسب تصنيف ادارة األدوية والعقاقير( لمنع انتقال إلتهاب الكبد الفيروسي بي داخل الرحم وقبل الوالدة في الثلث األخير من الحمل للنساء اإليجابيات للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي ولديهم فيروسية دموية عالية )الحمض النووي لمصل فيروس إلتهاب الكبد بي < 6-7 10 وحدة دولية/مل( )B1(. لم تجرى تجارب اكلينيكية محكومة لعقار تينوفوفير لمنع انتقال العدوى قبل الوالدة. إذا تم اعطاء عالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد فقط لمنع نقل العدوى قبل الوالدة يمكن إيقافه خالل أول ثالث شهور بعد الوالدة )C1(. إذا ظلت السيدة الحامل بدون عالج أو توقف العالج المضاد لفيروس إلتهاب الكبد البائي أثناء الحمل أو مبكر ا بعد الوالدة ألي سبب فإن المراقبة عن كثب للمريض تكون ضرورية حيث يوجد خطر نشاط توهج اإللتهاب الكبدي خاصة بعد الوالدة )214 215( )B1(. أمان العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد أثناء االرضاع غير محدد. يمكن اكتشاف المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي في لبن الثدي ولكن ال يجب اعتبار الرضاعة الطبيعية ممنوعة في األمهات اإليجابيات للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي. تم االبالغ عن تركيزات تينوفوفير في لبن الثدي ولكن توافره البيولوجي الفمي للعقار محدود وهكذا يكون األطفال معرضون فقط لتركيزات صغيرة )216(. العالج الوقائي قبل العالج الكابت للمناعة أو العالج الكيميائي في المرضى اإليجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي والذين يتلقون العالج الكيميائي او الكابت للمناعة بما في ذلك مجموعة معدالت االستجابة البيولوجية القائمة أو الجديدة يكون خطر إعادة التنشيط مرتفع خاصة في حالة إعطاء عقار ريتوكسيماب وحده أو ممزوج ا مع ستيرويدات )217 220(. لذلك ينبغي فحص كافة المرشحين للعالج الكيميائي والكابت للمناعة للبحث عن المستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي و ضد المستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي قبل البدء في العالج )A1(. يوصى بشدة تحصين المرضى السلبيين لمصل فيروس إلتهاب الكبد بي )A1(. قد يستلزم األمر جرعات أكبر للتحصين لتحقيق استجابة لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي في المرضى منقوصي المناعة. يجب فحص المرشحين للعالج الكيميائي والكابت للمناعة وااليجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي لمعرفة مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي وينبغي أن يتلقوا جرعة أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الوقائية أثناء العالج )بغض النظر عن مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين 178 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إللتهاب الكبد الفيروسي بي( ولمدة إثني عشر شهر ا بعد توقف العالج )A1(. توجد بيانات محدودة عن الخيارات األفضل. أجريت معظم التجارب للعالج الوقائي باستخدام عقار الميفودين والذي قد يعتبر كافي ا للمرضى الذي لديهم مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي منخفضة )>2000 وحدة دولية/ مل( عند تحديد عالج كابت للمناعة لفترة قصيرة محددة )221 222(. في هذه الحالة تقلل جرعة الميفودين الوقائية من خطر إعادة تنشيط فيروس التهاب الكبد بي ومعدالت المرض والوفيات )B1(. على الرغم من ذلك يوصى للمرضى الذين لديهم مستويات مرتفعه من الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي و/أو قد يتلقوا دورات عالجية طويلة ومتكررة من العالج الكابت للمناعة بضرورة وقايتهم باستخدام أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد ذو الكفاءة العالية المضادة للفيروسات وقدرة عالية للمقاومة مثل انتيكافير أو تينوفوفير )C1(. ينبغي فحص المرضى السلبيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي والذين لديهم أجسام مضادة للمستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي لمعرفة مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي. ينبغي معالجة المرضى السلبيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي وااليجابيين لضد المستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي والذين لديهم نسبة قابلة للكشف من مصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي بنفس طريقة عالج مرضى االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي )C1(. المرضى السلبيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي وااليجابيين لضد المستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي والذين لديهم نسبة غير قابلة للكشف من مصل الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي بغض النظر عن حالة ضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي والذين يتلقون عالج كيميائي و/أو كابت للمناعة بواسطة ينبغي تتبعهم بعناية بواسطة فحص ناقالت امين األالنين والحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد الفيروسي بي ويتم عالجهم بواسطة نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد بمجرد تأكيد إعادة تنشيط فيروس التهاب الكبد بي قبل ارتفاع ناقالت امين األالنين )C1(. قد يتراوح تكرار مراقبة المريض من شهر إلى ثالثة أشهر حسب نوع العالج الكابت للمناعة واالمراض المصاحبة. يوصي بعض الخبراء بالوقاية مع عقار الميفودين في كافة المرضى السلبيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي وااليجابيين لضد المستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي والذين يتلقون رتوكسيماب و/أو ممزوج ا بنظام ألورام الدم الخبيثة إذا كانوا سلبيين لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي و/أو إن لم تكن المراقبة عن كثب لمستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص األكسجين إللتهاب الكبد بي غير مضمونة )220 223 225( )C2(. يوصى أيض ا بنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الوقائية للمرضى االيجابيين للمستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي متلقوا زراعة نخاع عظمي أو زراعة الخاليا الجذعية )225 226( )C2(. المدة األفضل للعالج الوقائي لدواعي االستعمال تلك غير معروفة. المرضى السلبيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي والذين متلقوا زراعة كبد من متبرعين إيجابيين لألجسام المضادة للمستضد الجوهري إللتهاب الكبد بي ينبغي أن يتلقوا عالج وقائي باستخدام الميفودين والذي ينبغي أن يستمر لمدة غير محددة )227( )B1(. مرضى الغسيل الكلوي وزراعة الكلى يعد إلتهاب الكبد الفيروسي بي شائع ا في المرضى في الحالة المتقدمة من أمراض الكلى بما في ذلك مرضى زراعة الكلى. ينبغي فحص المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى للتحقق من عدوى إلتهاب الكبد الفيروسي بي. بالرغم من أن االستجابة للتطعيم ضعيفة ينبغي تطعيم المرضى السلبيين لمصل إلتهاب الكبد الفيروسي بي. يمكن استخدام عقار بيج انتيرفيرون ألفا أو نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد لمرضى إلتهاب الكبد بي المزمن والذين يعانون من القصور الكلوي. ينبغي تعديل جرعات كافة العقاقير وخاصة نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد )A1( وتستخدم بحذر في مرضى االعتالل الكلوي )B1(. وفق ا لملخصات خصائص المنتج المعتمدة الخاصة بالعقاقير ال توجد جرعة موصى بها لعقار تينوفوفير للمرضى بدون الغسيل الدموي والذين لديهم ونسبة تنقية الدم من الكرياتينين >10 مل/دقيقة. ينبغي مراقبة وظائف الكلى أثناء العالج بمضادات الفيروسات. قد يتطلب التدهور غير المتوقع لوظائف الكلى أثناء العالج بمضادات الفيروسات تغيير ا للعالج أو تبني جرعة أخرى. ال بد من التحكم األمثل في ارتفاع ضغط الدم والسكري الذي يمكن التعايش معه. ينبغي تجنب عقار بيج انتيرفيرون ألفا في مرضى زراعة الكلى بسبب خطر رفض الجسم للعضو. ينبغي على كل من المرضى االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد الفيروسي بي والذين يقومون بعملية زراعة كلى ويتلقون عالج كابت للمناعة أن يتلقوا عالج وقائي ضد فيروس إلتهاب الكبد الوبائي باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد. ينبغي أن يتم تقييم الحاجة للجرعات الوقائي المضاد للفيروسات أو العالج باستمرار وبشكل متكرر لكافة المرضى االيجابيين لفيروس إلتهاب الكبد بي الذين يقومون بزراعة الكلى. دالئل خارج الكبد مجلة طب الكبد توجد دالئل خارج الكبد متناقصة متعلقة بإلتهاب الكبد الفيروسي بي مثل دالئل الجلد إلتهاب الشريان العقدي والتهاب كبيبات الكلى. قد يستجيب المرضى االيجابيين للمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي ويظهرون دالئل خارج الكبد ولديهم تكاثر لفيروس إلتهاب الكبد بي النشط للعالج المضاد للفيروسات. قد يزيد بيج انتيرفيرون ألفا من سوء الدالئل خارج الكبد التي تتوسط فيها المناعة. الدراسات المحكمة للعالج بالمضاد للفيروسات محدودة ولكن تقارير الحالة تقترح انه قد يكون ذا نفع. تم استخدام عقار الميفودين على نحو واسع حتى تاريخه. من المتوقع أن يكون لعقار انتيكافير وتينوفوفير فعالية معززة في هذه المجموعة. يمكن أن تكون فصل البالزما والهرمونات المنشطة كورتيكوستيرويد مفيدة أثناء المرحلة المبدأية باإلضافة إلى العالج باستخدام نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد في الحاالت الخاصة )C2(. قضايا غير محلولة وحاجات لم تستوفى ))1 )تحسين المعرفة والتشخيص للتاريخ الطبيعي ودواعي استعمال العالج خاصة في المرضى االيجابيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي في مرحلة التحمل المناعي والمرضى السلبيين للمستضد إي e إللتهاب الكبد الفيروسي بي ولديهم مستويات الحمض النووي المصلي لفيروس التهاب الكبد بي اقل من 20000 وحدة دولية/ مل. ))2 )تقييم دور الواسمات غير التداخلية )مصلية وفيزيائية حيوية( لتقييم خطورة أمراض الكبد ولمتابعة المرضى المعالجين وغير المعالجين. ))3 )توضيح أكثر لدور مستويات مصل المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي في تقييم التاريخ الطبيعي والتوقع للالستجابات العالجية وتفرد العالج. ))4 )تقييم الواسمات الفيروسية والوراثية المضيفة لتحديد التشخيص وتحسين إدارة المرضى. ))5 )تقييم أثر التشخيص المبكر والتدخل العالجي المبكر. ))6 )تقييم السالمة والمقاومة على المدى الطويل لنظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد األكثر استخدام ا )انتيكافير وتينوفوفير(. ))7 )تحديد الواسمات التي تتنبأ بتوقف نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الناجحة. ))8 )تقييم سالمة وكفاءة مزج عقار بيج انتيرفيرون ألفا مع أحد نظائر النوكليوزيد أو النوكليوتيد الفعال )انتيكافير وتينوفوفير( لزيادة معدالت االنقالب المصلي لضد المستضد إي e إللتهاب الكبد بي و لضد المستضد السطحي إللتهاب الكبد بي. ))9 )تطوير وتقييم عقاقير جديدة ومناهج عالجية خاصة العالجات بالمعدالت المناعية لتعزيز فقدان المستضد إي e إللتهاب الكبد بي والمستضد السطحي إللتهاب الكبد بي والالنقالب المصلي المترتب عليه. )1)1 )تقييم األثر طويل األمد للعالج على الوقاية من التشمع الكبدي ومضاعفاته وسرطان الخاليا الكبدية. )1)1 )تطوير استراتيجيات وتحديد مجموعات فرعية للعالج الوقائي الفعال الخالي من الجلوبولين المناعي بعد زراعة الكبد ألمراض الكبد المتعلقة بإلتهاب الكبد الفيروسي بي. )1)1 )تطوير عالج فعال وأفضل لعدوى إلتهاب الكبد الفيروسي د المصاحبة. 179 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

إرشادات الممارسات السريرية [13] Fattovich G, troffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:35 50. [14] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos, Liaw Y-F, Lok A. Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal ALT: a systematic review. J Hepatol 2012, in press. [15] Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, Akremi, Pham B-N, Ollivier, et al. erum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers. J Hepatol 2002;36:543 548. [16] Manesis E, Papatheodoridis GV, evastianos V, Cholongitas E, Papaioannou C, Hadziyannis J. ignificance of hepatitis B viremia levels determined by a quantitative polymerase chain reaction assay in patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol 2003;98:2261 2267. [17] Papatheodoridis GV, Manesis EK, Manolakopoulos, Elefsiniotis I, Goulis J, Giannousis J, et al. Is there a meaningful serum HBV DNA cut-off level for therapeutic decisions in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection? Hepatology 2008;48:1451 1459. [18] de Franchis, Meucci G, Vecchi M, Tatarella M, Colombo M, Del Ninno E, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993;118:191 194. [19] Tai DI, Lin M, heen I, Chu CM, Lin DY, Liaw YF. Long-term outcome of hepatitis B e antigen-negative hepatitis B surface antigen carriers in relation to changes of alanine aminotransferase levels over time. Hepatology 2009;49:1859 1867. [20] Chen Y-C, Huang -F, Chu C-M, Liaw Y-F. erial HBV DNA levels in patients with persistently normal transaminase over 10 years following spontaneous HBeAg seroconversion. J Viral Hepat 2012;19:138 146. [21] Papatheodoridis GV, Chrysanthos N, Hadziyannis E, Cholongitas E, Manesis EK. Longitudinal changes in serum HBV DNA levels and predictors of progression during the natural course of HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2008;15:434 441. [22] Brunetto M, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F, Ciccorossi P, Coco B, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels helpto distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010;139:483 490. [23] Hadziyannis J, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:617 624. [24] Brunetto M, Giarin M, Oliveri F, aracco G, Barbera C, Parella T, et al. e Antigen defective hepatitis B virus and course of chronic infection. J Hepatol 1991;13:82 86. [25] Brunetto M, Oliveri F, Coco B, Leandro G, Colombatto P, Gorin JM, et al. Outcome of anti-hbe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long-term cohort study. J Hepatol 2002;36:263 270. [26] aimondo G, Allain JP, Brunetto M, Buendia MA, Chen D, Colombo M, et al. tatements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2008;49:652 657. [27] Knoll A, Pietrzyk M, Loss M, Goetz WA, Jilg W. olid-organ transplantation in HBsAg-negative patients with antibodies to HBV core antigen: low risk of HBV reactivation. Transplantation 2005;79:1631 1633. [28] Marcellin P, Giostra E, Martinotpeignoux M, Loriot MA, Jaegle ML, Wolf P, et al. edevelopment of hepatitis-b surface-antigen after renal-transplantation. Gastroenterology 1991;100:1432 1434. [29] Huo TI, Wu JC, Lee PC, Chau GY, Lui WY, Tsay H, et al. ero-clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. Hepatology 1998;28:231 236. [30] Chen YC, heen I, Chu CM, Liaw YF. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology 2002;123:1084 1089. [31] imonetti J, Bulkow L, McMahon BJ, Homan C, nowball M, Negus, et al. Clearance of hepatitis B surface antigen and risk of hepatocellular carcinoma in a cohort chronically infected with hepatitis B virus. Hepatology 2010;51:1531 1537. [32] Guyatt GH, Oxman AD, Kunz, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to recommendations. BMJ 2008;336:1049 1051. [33] Guyatt GH, Oxman AD, Kunz, Vist GE, Falck-Ytter Y, chunemann HJ. What is quality of evidence and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336:995 998. [34] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924 926. [35] Guyatt GH, Oxman AD, Kunz, Jaeschke, Helfand M, Liberati A, et al. Incorporating considerations of resources use into grading recommendations. BMJ 2008;336:1170 1173. تضارب المصالح تلقت ماريا بوتي دعم للبحث من شركة ميرك/شيرينج بالو بريستول مايرز سكويب جيلياد ساينسز ونوفارتس وعملت كمستشار ومحاض لدى بريستول مايرز سكويب ميرك/ شيرينج بالو جيلياد ساينسز وجالكسو وروش. تلقى ماركوس كورنبرج دعم البحث من شركة شركة ميرك/شريرنج بالو روش وعمل كمستشار ومحاضر لدى جالكسوسميثكالين جيلياد نوفارتس بريستول مايرز سكويب روش وميرك/شيرينج بالو. تلقى هاري جانسن دعم البحث وعمل كمستشار و/أو محاضر لكل من بريستول مايرز سكويب جيلياد انوجينتكس ميرك نوفارتس روش. تلقى دايفد ماتيمر أتعاب المحاضرة واالستشارة من جيلياد وبريستول مايرز سكويب. تلقى جورج باباثيوذوريديس دعم البحث من بريستول مايرز سكويب جيلياد روش وعمل كمستشار و/أو محاضر لبريستول مايرز سكويب جيلياد ميرك/شيرينج بالو نوافرتس وروش. تلقى ستانيسالس بول دعم البحث من بريستول مايرز سكويب جيلياد ساينسز ميرك/ شيرينج بالو وروش وعمل كمستشار ومحاضر لشركة أبوت بويهرينجر ينجيلهيم بريستول مايرز سكويب جالكسوسميثكالين جيلياد ساينسز ميرك/شيرينج بالو نوفارتس وروش. تلقى جيوفاني ريموندو دعم البحث من شيرينج بالو وجالكسوسميثكالين وعمل كمستشار و/ أو محاضر لبريستول مايرز سكويب جيالد جالكسوسميثكالين نوفارتس وروش. eferences [1] European Association for the tudy of the Liver. EAL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227 242. [2] Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. emin Liver Dis 2003;23:47 58. [3] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. emin Liver Dis 2004;24:17 21. [4] Hadziyannis J, Papatheodoridis GV. Hepatitis Be antigen negative chronic hepatitis B natural history and treatment. emin Liver Dis 2006;26:130 141. [5] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118 1129. [6] Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer, Lok A. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45:1056 1075. [7] Liaw YF. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. emin Liver Dis 2005;25:40 47. [8] Lok A, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507 539. [9] Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, Trepo C, amuel D, Ganne-Carrie N, et al. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominant frequency of HBe antigen negative cases. J Hepatol 2006;45:343 346. [10] Funk ML, osenberg DM, Lok AF. World-wide epidemiology of HBeAgnegative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J Viral Hepat 2002;9:52 61. [11] Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 2008;48:335 352. [12] Fattovich G, Olivari N, Pasino M, D Onofrio M, Martone E, Donato F. Longterm outcome of chronic hepatitis B in Caucasian patients: mortality after 25 years. Gut 2008;57:84 90. 180 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

مجلة طب الكبد [36] Jaeschke, Guyatt GH, Dellinger P, chunemann H, Levy MM, Kunz, et al. Use of GADE grid to reach decisions on clinical practice guidelines when consensus is elusive. BMJ 2008;337:a744. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.a744. [37] chunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke, Vist GE, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008;336:1106 1110. [38] telzl E, Muller Z, Marth E, Kessler HH. apid quantification of hepatitis B virus DNA by automated sample preparation and real-time PC. J Clin Microbiol 2004;42:2445 2449. [39] Thibault V, Pichoud C, Mullen C, hoads J, mith JB, Bitbol A, et al. Characterization of a new sensitive PC assay for quantification of viral DNA isolated from patients with hepatitis B virus infections. J Clin Microbiol 2007;45:3948 3953. [40] Chevaliez, Bouvier-Alias M, Laperche, Pawlotsky JM. Performance of the Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan real-time PC assay for hepatitis B virus DNA quantification. J Clin Microbiol 2008;46:1716 1723. [41] Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, Lau D, Lau G, Liang TJ, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach. Gastroenterology 2008;134:405 415. [42] aldanha J, Gerlich W, Lelie N, Dawson P, Heermann K, Heath A. An international collaborative study to establish a World Health Organization international standard for hepatitis B virus DNA nucleic acid amplification techniques. Vox anguinis 2001;80:63 71. [43] Bedossa P, Dargere D, Paradis V. ampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:1449 1457. [44] Myers P, Tainturier MH, atziu V, Piton A, Thibault V, Imbert-Bismut F, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003;39:222 230. [45] Poynard T, Morra, Halfon P, Castera L, atziu V, Imbert-Bismut F, et al. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol 2007;7:40. [46] Marcellin P, Ziol M, Bedossa P, Douvin C, Poupon, De LV, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2009;29:242 247. [47] Castera L. Transient elastography and other non-invasive tests to assess hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. J Viral Hepat 2009;16:300 314. [48] Castera L, Bernard PH, Le BB, Foucher J, Trimoulet P, Merrouche W, et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:455 465. [49] Fraquelli M, Branchi F. The role of transient elastography in patients with hepatitis B viral disease. Dig Liver Dis 2011;43:25 31. [50] Cardoso AC, Carvalho-Filho J, Marcellin P. Transient elastography in chronic viral hepatitis: a critical appraisal. Gut 2011;60:759 764. [51] Cardoso AC, Carvalho-Filho J, tern C, Dipumpo A, Giuily N, ipault MP, et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int 2012;32:612 621. [52] Arena U, Vizzutti F, Corti G, Ambu, tasi C, Bresci, et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology 2008;47:380 384. [53] Tsochatzis EA, Gurusamy K, Ntaoula, Cholongitas E, Davidson B, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011;54:650 659. [54] Liaw YF, ung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521 1531. [55] Brechot C, Hadchouel M, cotto J, Fonck M, Potet F, Vyas GN, et al. tate of hepatitis B virus DNA in hepatocytes of patients with hepatitis B surface antigen-positive and -negative liver diseases. Proc Natl Acad ci UA 1981;78:3906 3910. [56] Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol, Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely occult? Hepatology 2001;34: 194 203. [57] Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: old and new paradigms. Gastroenterology 2004;127:56 61. [58] Bonilla G, oberts L. The role of hepatitis B virus integrations in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42: 760 777. [59] Pollicino T, aitta C, aimondo G. Hepatocellular carcinoma: the point of view of the hepatitis B virus. Carcinogenesis 2011;32:1122 1132. [60] him JH, Lee HC, Kim KM, Lim Y, Chung YH, Lee Y, et al. Efficacy of entecavir in treatment-naive patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis. J Hepatol 2010;52:176 182. [61] Liaw YF, heen I, Lee CM, Akarca U, Papatheodoridis GV, uet-hing WF, et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/tdf, and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease. Hepatology 2011;53:62 72. [62] Liaw YF, aptopoulou-gigi M, Cheinquer H, arin K, Tanwandee T, Leung N, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation: a randomized, open-label study. Hepatology 2011;54:91 100. [63] Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat, Cooksley G, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682 2695. [64] Janssen HL, van ZM, enturk H, Zeuzem, Akarca U, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123 129. [65] Lai CL, Chien N, Leung NW, Chang TT, Guan, Tai DI, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine tudy Group. N Engl J Med 1998;339:61 68. [66] Dienstag JL, chiff E, Wright TL, Perrillo P, Hann HW, Goodman Z, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United tates. N Engl J Med 1999;341:1256 1263. [67] Chang TT, Gish G, de Man, Gadano A, ollano J, Chao YC, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001 1010. [68] Lai CL, Gane E, Liaw YF, Hsu CW, Thongsawat, Wang Y, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576 2588. [69] Marcellin P, Chang TT, Lim G, Tong MJ, ievert W, hiffman ML, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:808 816. [70] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man A, Krastev Z, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008;359:2442 2455. [71] Liaw YF, Jia JD, Chan HL, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, et al. horter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591 1599. [72] Van Zonneveld M, Honkoop P, Hansen BE, Niesters HG, Murad D, de Man A, et al. Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004;39:804 810. [73] Liaw Y-F, Leung NWY, Chang T-T, Guan, Tai D-I, Ng K-Y, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;119:172 180. [74] Lok A, Lai CL, Leung N, Yao GB, Cui ZY, chiff E, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003;125:1714 1722. [75] Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan, Lee CM, Ni YH, et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001;33:1527 1532. [76] Marcellin P, Chang TT, Lim G, ievert W, Tong M, Arterburn, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;48:750 758. [77] Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem, Wang Y, Lai CL, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136:486 495. [78] Chang TT, Lai CL, Kew Y, Lee, Coelho H, Carrilho FJ, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:422 430. [79] eijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, Hansen BE, Janssen HL. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010;139:491 498. [80] van Nunen AB, Hansen BE, uh DJ, Lohr HF, Chemello L, Fontaine H, et al. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pre-treatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut 2003;52:420 424. [81] Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, imon K, Trojan J, Tabak F, et al. ustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology 2008;135:459 467. 181 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

Clinical Practice Guidelines [82] Wong VW, Wong GL, Yan KK, Chim AM, Chan HY, Tse CH, et al. Durability of peginterferon alfa-2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:1945 1953. [83] Yuen MF, eto WK, Fung J, Wong DK, Yuen JC, Lai CL. Three years of continuous entecavir therapy in treatment-naive chronic hepatitis B patients: viral suppression, viral resistance, and clinical safety. Am J Gastroenterol 2011;106:1264 1271. [84] Marcellin P, Buti M, Gane EJ, Krastev Z, Flisiak, Germanidis G, et al. Five years of treatment with tenofovir DF (TDF) for chronic hepatitis B (CHB) infection is associated with sustained viral suppression and significant regression of histological fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2011;54:1011A. [85] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, de Man A, Krastev Z, et al. Threeyear efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology 2011;140:132 143. [86] Buster EH, Flink HJ, imsek H, Heathcote EJ, harmila, Kitis GE, et al. Early HBeAg loss during peginterferon alpha-2b therapy predicts HBsAg loss: results of a long-term follow-up study in chronic hepatitis B patients. Am J Gastroenterol 2009;104:2449 2457. [87] Moucari, Korevaar A, Lada O, Martinot-Peignoux M, Boyer N, Mackiewicz V, et al. High rates of HBsAg seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients responding to interferon: a long-term follow-up study. J Hepatol 2009;50:1084 1092. [88] Piratvisuth T, Lau G, Chao YC, Jin, Chutaputti A, Zhang QB, et al. ustained response to peginterferon alfa-2a (40 kd) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Int 2008;2:102 110. [89] Gish G, Chang TT, Lai CL, de M, Gadano A, Poordad F, et al. Loss of HBsAg antigen during treatment with entecavir or lamivudine in nucleoside-naive HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2010;17:16 22. [90] Tassopoulos NC, Volpes, Pastore G, Heathcote J, Buti M, Goldin D, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/ hepatitis B virus DNA-p ositive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:889 896. [91] Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis, Jin, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206 1217. [92] Lai CL, houval D, Lok A, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011 1020. [93] Hadziyannis J, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, izzetto M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800 807. [94] Hadziyannis J, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, izzetto M, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673 2681. [95] houval D, Lai CL, Chang TT, Cheinquer H, Martin P, Carosi G, et al. elapse of hepatitis B in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients who discontinued successful entecavir treatment: the case for continuous antiviral therapy. J Hepatol 2009;50:289 295. [96] houval D, Lai C-L, Chang T-T, Gadano A, Wu -, Halota W, et al. Three years of entecavir (ETV) re-treatment of HBeAg( ) ETV patients who previously discontinued ETV treatment: results from study ETV-901. Hepatology 2008;48:722A. [97] Marcellin P, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, Piratvisuth T, et al. ustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology 2009;136:2169 2179. [98] Marcellin P, Piratvisuth T, Brunetto M, Bonino F, Lau GKK, Farci P, et al. Increasing rates of HBsAg clearance and seroconversion in patients with HBeAg-negative disease treated with peginterferon alfa-2a ± lamivudine: results of 5-year post-treatment follow up. J Hepatol 2009;50:336. [99] Papatheodoridis GV, Dimou E, Dimakopoulos K, Manolakopoulos, apti I, Kitis G, et al. Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analog therapy starting with lamivudine. Hepatology 2005;42:121 129. [100] Hadziyannis J, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, izzetto M, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743 1751. [101] Perrillo P, chiff E, Davis GL, Bodenheimer HC, Lindsay K, Payne J, et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis-b. N Engl J Med 1990;323:295 301. إرشادات الممارسات السريرية [102] Wong DKH, Cheung AM, O ourke K, Naylor CD, Detsky A, Heathcote J. Effect of alpha-interferon in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119:312 323. [103] Flink HJ, van ZM, Hansen BE, de Man A, chalm W, Janssen HL. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101:297 303. [104] Buster EH, Hansen BE, Lau GK, Piratvisuth T, Zeuzem, teyerberg EW, et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009;137:2002 2009. [105] Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK, Marcellin P, Chow WC, Cooksley G, et al. HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;47:428 434. [106] Flink HJ, prengers D, Hansen BE, van ZM, de Man A, chalm W, et al. Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus? elation to treatment response during peg-interferon {alpha}-2b therapy. Gut 2005;54:1604 1609. [107] Piratvisuth T, Marcellin P, Popescu M, Kapprell HP, othe V, Lu ZM. Hepatitis B surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatol Int 2011. PMID: 21701902 [Epub ahead of print]. [108] Gane E, Jia J, Han K, Tanwandee T, Chuang WL, Chuang WL, et al. Neptune study: on-treatment HBsAg level analysis confirms prediction of response observed in phase 3 study of peginterferon alfa-2a in HBeAg-positive patients. J Hepatol 2011;54:31. [109] onneveld MJ, ijckborst V, Boucher CA, Hansen BE, Janssen HL. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology 2010;52:1251 1257. [110] Bonino F, Marcellin P, Lau GK, Hadziyannis, Jin, Piratvisuth T, et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007;56:699 705. [111] ijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, et al. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010;52:454 461. [112] ijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto M, Tabak F, Cakaloglu Y, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol 2012;56:1006 1011. [113] Brunetto M, Moriconi F, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49:1141 1150. [114] Moucari, Mackiewicz V, Lada O, ipault MP, Castelnau C, Martinot- Peignoux M, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology 2009;49:1151 1157. [115] Moucari, Martinot-Peignoux M, Mackiewicz V, Boyer N, ipault MP, Castelnau C, et al. Influence of genotype on hepatitis B surface antigen kinetics in hepatitis B e antigen-negative patients treated with pegylated interferon-alpha2a. Antivir Ther 2009;14:1183 1188. [116] Perrillo P, Lai CL, Liaw YF, Dienstag JL, chiff E, chalm W, et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology 2002;36:186 194. [117] Wiegand J, Hasenclever D, Tillmann HL. hould treatment of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated from an explorative analysis of published evidence. Antivir Ther 2008;13: 211 220. [118] Yuen MF, ablon E, Hui CK, Yuan HJ, Decraemer H, Lai CL. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. Hepatology 2001;34:785 791. [119] Zeuzem, Gane E, Liaw YF, Lim G, DiBisceglie A, Buti M, et al. Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;51:11 20. [120] Wursthorn K, Jung M, iva A, Goodman ZD, Lopez P, Bao W, et al. Kinetics of hepatitis B surface antigen decline during 3 years of telbivudine treatment in hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatology 2010;52: 1611 1620. [121] Lee JM, Ahn H, Kim H, Park H, Chang HY, Kim DY, et al. Quantitative hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titers in prediction of treatment response to entecavir. Hepatology 2011;53:1486 1493. 182 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

مجلة طب الكبد [122] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Krastev Z, Jacobson I, de Man A, et al. HBsAg kinetics in patients with chronic hepatitis B (CHB) treated with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for up to 4 years. J Hepatol 2011;54:297. [123] Marcellin P, Heathcote EJ, Corsa A, Liu Y, Miller MD, Kitrinos KM. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) following up to 240 weeks of treatment in patients with HBeAg+ and HBeAg chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2011;54:480A. [124] Lok A, Hussain M, Cursano C, Margotti M, Gramenzi A, Grazi GL, et al. Evolution of hepatitis B virus polymerase gene mutations in hepatitis B e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy. Hepatology 2000;32:1145 1153. [125] Hadziyannis J, Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papaioannou C. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2000;32:847 851. [126] Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papadimitropoulos V, Hadziyannis J. Course of virologic breakthroughs under long-term lamivudine in HBeAg-negative precore mutant HBV liver disease. Hepatology 2002; 36:219 226. [127] Di Marco V, Marzano A, Lampertico P, Andreone P, antantonio T, Almasio PL, et al. Clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B in relation to virological response to lamivudine. Hepatology 2004;40:883 891. [128] Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, Hou J, Thongsawat, Wan M, et al. Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2011;31:676 684. [129] Marcellin P, Avila C, Wursthorn K, Chuang WL, Lau GK, Peng CY, et al. Telbivudine (LDT) plus peg-interferon (PEGIFN) in HBeAg-positive chronic hepatitis B very potent antiviral efficacy but risk of peripheral neuropathy (PN). J Hepatol 2010;52:6 7. [130] Lee HW, Lee HJ, Hwang J, ohn JH, Jang JY, Han KJ, et al. Lamivudine maintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a major factor for sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:415 421. [131] ong B-C, uh DJ, Lee HC, Chung Y-H, Lee Y. Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea. Hepatology 2000;32:803 806. [132] Dienstag JL, Cianciara J, Karayalcin, Kowdley KV, Willems B, Plisek, et al. Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2003;37:748 755. [133] Yoon K, Jang JW, Kim CW, Bae H, Choi JY, Choi W, et al. Long-term results of lamivudine monotherapy in Korean patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: response and relapse rates, and factors related to durability of HBeAg seroconversion. Intervirology 2005;48:341 349. [134] Wu IC, hiffman ML, Tong MJ, Marcellin P, Mondou E, Lok D, Trihn HN, Carosi G, Akarca U, Gadano A, Habersetzer F, et al. Entecavir (ETV) monotherapy for 96 weeks is comparable to combination therapy with ETV plus tenofovir (TDF) in nucleos(t)ide naive patients with chronic hepatitis B: the BELOW study. Hepatology 2011;54:471A. [135] Lok A, Trihn HN, Carosi G, Akarca U, Gadano A, Habersetzer F, et al. Entecavir (ETV) monotherapy for 96 weeks is comparable to combination therapy with ETV plus tenofovir (TDF) in nucleos(t)ide naive patients with chronic hepatitis B: the BELOW study. Hepatology 2011;54:471A. [136] Lok A, Zoulim F, Locarnini, Bartholomeusz A, Ghany MG, Pawlotsky JM, et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management. Hepatology 2007;46: 254 265. [137] Zoutendijk, eijnders JG, Brown A, Zoulim F, Mutimer D, Deterding K, et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the majority of naive patients with a partial virological response. Hepatology 2011;54:443 451. [138] Lampertico P, Vigano P, Manenti E, Iavarone M, Lunghi G, Colombo M. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005;42: 1414 1419. [139] Zoulim F, Locarnini. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology 2009;137:1593 1608. [140] Van Bommel F, de Man A, Wedemeyer H, Deterding K, Petersen J, Buggisch P, et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virusmonoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010;51:73 80. [141] eijnders JG, Deterding K, Petersen J, Zoulim F, antantonio T, Buti M, et al. Antiviral effect of entecavir in chronic hepatitis B: influence of prior exposure to nucleos(t)ide analogues. J Hepatol 2010;52:493 500. [142] Berg T, Marcellin P, Zoulim F, Moller B, Trinh H, Chan, et al. Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2010;139: 1207 1217. [143] Manesis EK, Hadziyannis J. Interferon-alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121:101 109. [144] Gane EJ, Deary G, Piratvisuth T, Chan HL, Zeuzem, Jia J, et al. enal function is improved for chronic hepatitis B (CHB) patients treated with telbivudine. Hepatology 2011;54:1044A. [145] Ha NB, Ha NB, Garcia T, Trinh HN, Vu AA, Nguyen HA, et al. enal dysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil. Hepatology 2009;50:727 734. [146] Perrillo, Tamburro C, egenstein F, Balart L, Bodenheimer H, ilva M, et al. Low-dose, titratable interferon alfa in decompensated liver disease caused by chronic infection with hepatitis B virus. Gastroenterology 1995;109: 908 916. [147] Buster EH, Hansen BE, Buti M, Delwaide J, Niederau C, Michielsen PP, et al. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology 2007;46:388 394. [148] chiff E, imsek H, Lee WM, Chao YC, ette Jr H, Janssen HL, et al. Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhosis. Am J Gastroenterol 2008;103:2776 2783. [149] Buti M, Hadziyannis, Mathurin P, Urbanek P, herman M, trasser, et al. Tenofovir disoproxil fumarate is highly active for treatment of chronic hepatitis B in subjects with cirrhosis. J Hepatol 2008;48:33. [150] Chang TT, Liaw YF, Wu, chiff E, Han KH, Lai CL, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886 893. [151] Papatheodoridis GV, Lampertico P, Manolakopoulos, Lok A. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a systematic review. J Hepatol 2010;53:348 356. [152] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos, Touloumi G, Vourli G, aptopoulou-gigi M, Vafiadis-Zoumbouli I, et al. Virological suppression does not prevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral(s) starting with lamivudine monotherapy: results of the nationwide HEPNET. Greece cohort study. Gut 2011;60:1109 1116. [153] Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, Wunder K, Mihm U, Zeuzem, et al. evere lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function. Hepatology 2009;50:2001 2006. [154] Fontana J, Hann HW, Perrillo P, Vierling JM, Wright T, akela J, et al. Determinants of early mortality in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology 2002;123: 719 727. [155] Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Archimandritis AJ, Burroughs AK. Current management of hepatitis B virus infection before and after liver transplantation. Liver Int 2009;29:1294 1305. [156] Grellier L, Mutimer D, Ahmed M, Brown D, Burroughs AK, olles K, et al. Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis. Lancet 1996;348:1212 1215. [157] amuel D. Management of hepatitis B in liver transplantation patients. emin Liver Dis 2004;24:55 62. [158] chiff E, Lai CL, Hadziyannis, Neuhaus P, Terrault N, Colombo M, et al. Adefovir dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B: final long-term results. Liver Transpl 2007;13:349 360. [159] Fung J, Cheung C, Chan C, Yuen MF, Chok K, harr W, et al. Entecavir monotherapy is effective in suppressing hepatitis B virus after liver transplantation. Gastroenterology 2011;141:1212 1219. [160] Teperman L, pivey J, Poordad F, chiano T, Bzowej N, Pungpapong, et al. Emtricitabine/tenofovir DF combination +/ HBIG post-orthotopic liver transplantation to prevent hepatitis B recurrence in patients with normal to moderate renal impairment: interim results. J Hepatol 2010;52: 12 13. [161] Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, Boyer N, Martinot M, Degos F, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002;123: 1812 1822. [162] Hoffmann CJ, Thio CL. Clinical implications of HIV and hepatitis B coinfection in Asia and Africa. Lancet Infect Dis 2007;7:402 409. [163] Puoti M, Torti C, Bruno, Filice G, Carosi G. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol 2006;44:65 70. [164] ockstroh JK. Influence of viral hepatitis on HIV infection. J Hepatol 2006;44:25 27. 183 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185

Clinical Practice Guidelines [165] oriano V, Puoti M, Bonacini M, Brook G, Cargnel A, ockstroh J, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV HBV International Panel. Aids 2005;19:221 240. [166] ulkowski M. Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol 2008;48: 353 367. [167] Colin JF, Cazals-Hatem D, Loriot MA, Martinot-Peignoux M, Pham BN, Auperin A, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999;29:1306 1310. [168] Tuma P, Medrano J, esino, Vispo E, Madejon A, anchez-piedra C, et al. Incidence of liver cirrhosis in HIV-infected patients with chronic hepatitis B or C in the era of highly active antiretroviral therapy. Antivir Ther 2010;15: 881 886. [169] Alberti A, Clumeck N, Collins, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, et al. hort statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42: 615 624. [170] ockstroh JK, Bhagani, Benhamou Y, Bruno, Mauss, Peters L, et al. European AID Clinical ociety (EAC) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIVinfected adults. HIV Med 2008;9:82 88. [171] de Vries-luijs TE, eijnders JG, Hansen BE, Zaaijer HL, Prins JM, Pas D, et al. Long-term therapy with tenofovir is effective for patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus. Gastroenterology 2010;139:1934 1941. [172] Piroth L, Pol, Lacombe K, Miailhes P, ami A, ey D, et al. Management and treatment of chronic hepatitis B virus infection in HIV positive and negative patients: the EPIB 2008 study. J Hepatol 2010;53:1006 1012. [173] Yurdaydin C, Idilman, Bozkaya H, Bozdayi AM. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. J Viral Hepat 2010;17:749 756. [174] Hughes A, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet 2011;378:73 85. [175] Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, Bock T, et al. Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) NA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV NA kinetics. J Clin Microbiol 2010;48:2022 2029. [176] omeo, Del NE, umi M, usso A, angiovanni A, De F, et al. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2009;136:1629 1638. [177] Niro GA, medile A, Ippolito AM, Ciancio A, Fontana, Olivero A, et al. Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: a long-term cohort study. J Hepatol 2010;53:834 840. [178] Farci P. Treatment of chronic hepatitis D: new advances, old challenges. Hepatology 2006;44:536 539. [179] Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van EP, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alfa-2a. N Engl J Med 1994;330:88 94. [180] Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, medile A, Marrone A, Olivero A, et al. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology 2006;44:713 720. [181] Yurdaydin C, Bozkaya H, Karaaslan H, Onder FO, Erkan OE, Yalcin K, et al. A pilot study of 2 years of interferon treatment in patients with chronic delta hepatitis. J Viral Hepat 2007;14:812 816. [182] Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y, Degertekin H, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med 2011;364:322 331. [183] Castelnau C, Le GF, ipault MP, Gordien E, Martinot-Peignoux M, Boyer N, et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative T-PC for follow-up. Hepatology 2006;44: 728 735. [184] Farci P, oskams T, Chessa L, Peddis G, Mazzoleni AP, cioscia, et al. Longterm benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology 2004;126:1740 1749. [185] aimondo G, Brunetto M, Pontisso P, medile A, Maina AM, aitta C, et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus-coinfected patients. Hepatology 2006;43:100 107. [186] chaper M, odriguez-frias F, Jardi, Tabernero D, Homs M, uiz G, et al. Quantitative longitudinal evaluations of hepatitis delta virus NA and hepatitis B virus DNA shows a dynamic, complex replicative profile in chronic hepatitis B and D. J Hepatol 2010;52:658 664. [187] Chu CJ, Lee D. Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection: epidemiology, clinical features, viral interactions and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:512 520. [188] Jamma, Hussain G, Lau DT. Current concepts of HBV/HCV coinfection: coexistence, but not necessarily in harmony. Curr Hepat ep 2010;9: 260 269. إرشادات الممارسات السريرية [189] Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998;75:347 354. [190] Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M, Brass V, Koutsoudakis G, Blum HE, et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference. Hepatology 2009;50:46 55. [191] Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem, Arnold J, et al. The HEP-NET B/C co-infection trial: a prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol 2008;49:688 694. [192] Liu CJ, Chen PJ, Lai MY, Kao JH, Jeng YM, Chen D. ibavirin and interferon is effective for hepatitis C virus clearance in hepatitis B and C dually infected patients. Hepatology 2003;37:568 576. [193] Zhou J, Dore GJ, Zhang F, Lim PL, Chen YMA. Hepatitis B and C virus coinfection in the TEAT Asia HIV observational database. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:1510 1518. [194] aitta C, Pontisso P, Brunetto M, Fargion, Gaeta GB, Niro GA, et al. Virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfected patients under interferon plus ribavirin therapy. Antivir Ther 2006;11:931 934. [195] Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, jogren MH, oumeliotou-karayannis A, Gerin JL, Purcell H. Natural history of acute hepatitis B surface antigenpositive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987;92:1844 1850. [196] Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C, et al. afety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat 2006;13: 256 263. [197] Lee WM, quires H, Nyberg L, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure: summary of a workshop. Hepatology 2008;47:1401 1415. [198] Garg H, arin K, Kumar M, Garg V, harma BC, Kumar A. Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2011;53:774 780. [199] Jonas MM, Block JM, Haber BA, Karpen J, London WT, Murray KF, et al. Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United tates: patient selection and therapeutic options. Hepatology 2010;52: 2192 2205. [200] Jonas MM, Kelly D, Pollack H, Mizerski J, orbel J, Frederick D, et al. afety, efficacy, and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil in children and adolescents (age 2 to <18 years) with chronic hepatitis B. Hepatology 2008;47:1863 1871. [201] Jonas MM, Little N, Gardner D. Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of therapeutic responses and safety. J Viral Hepat 2008;15:20 27. [202] okal EM, Kelly D, Wirth, Mizerski J, Dhawan A, Frederick D. The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection. J Clin Pharmacol 2008;48: 512 517. [203] Gunson N, houval D, oggendorf M, Zaaijer H, Nicholas H, Holzmann H, et al. Hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infections in health care workers (HCWs): guidelines for prevention of transmission of HBV and HCV from HCW to patients. J Clin Virol 2003;27:213 230. [204] Anonymous. FDA pregnancy class definitions. <http://en.wikipedia.org/ wiki/pregnancy_category/>; 2010 [accessed 08.10]. [205] Anonymous. Antiretroviral Pregnancy egistry. <http://www.apregistry.com/>; 2010 [accessed 08.10]. [206] Bzowej NH, Hepatitis B. Therapy in pregnancy. Curr Hepat ep 2010;9: 197 204. [207] del C, Grosheide PM, Mazel JA, Heijtink A, Hop WC, Gerards LJ, et al. Tenyear neonatal hepatitis B vaccination program, The Netherlands, 1982 1992: protective efficacy and long-term immunogenicity. Vaccine 1997;15: 1624 1630. [208] Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat 2009;16:94 103. [209] Han G, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai F, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011;55:1215 1221. [210] Han L, Zhang HW, Xie JX, Zhang Q, Wang HY, Cao GW. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011;17:4321 4333. [211] van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, de Man A, chalm W, Janssen HL. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2003;10:294 297. 184 مجلة طب الكبد 2012 المجلد 57 الصفحات 167-185